ЗНОЙКО

Ольга Олеговна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЕСТЕСТВЕННОГО ТЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛАБОРАТОРНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ИСХОДОВ ЗАБОЛЕВАНИЯ

14.00.10. - инфекционные болезни

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет» Федерального агентства

по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант: академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Ющук Николай Дмитриевич

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАМН Пак Сергей Григорьевич

доктор медицинских наук, зав.каф. ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова

профессор Росздрава

доктор медицинских наук, Никитин Игорь Геннадьевич

профессор каф. госпитальной терапии

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

доктор медицинских наук Шабалина Светлана Васильевна

профессор вед. н.с. ФГУН “ЦНИИ эпидемиологии”

Роспотребнадзора

Ведущее учреждение – ГУ Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов

имени М. П. Чумакова РАМН

Защита диссертации состоится « » ______________2008 г. в « » часов на заседании диссертационного совета Д.208.114.01 ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (111123, Москва, ул. Новогиреевская, д.3-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.

Автореферат разослан « »___________________ 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Горелов Александр Васильевич

Актуальность проблемы

HCV-инфекция - одна из ведущих причин хронической патологии печени. В мире насчитывается более 175 миллионов человек, инфицированных вирусом гепатита С (около 1%). В большинстве развитых стран хронический гепатит С составляет четвертую часть в структуре всех хронических гепатитов, а хронический гепатит С с исходом в цирроз занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени (Kim WR. 2002; Tanaka Y. et al. 2006 Poynard T, 2003. Berry V. et al 2005, Yim CK. et al.2001). По данным ВОЗ 2002 года, в 2001 году хронические заболевания печени были причиной 1,4 млн. смертей, включая 796 тыс. случаев смерти от цирроза и 616 тыс. – от рака печени. Как минимум 20% этих смертей (более 280 тыс.) связывают с гепатитом С. (Poynard T, et al. , 2003). Острая инфекция вирусом гепатита С у иммунокомпетентных людей только в 15-20% случаев заканчивается выздоровлением, а в большинстве случаев (80-85%) приводит к формированию хронической инфекции. (Wright T. et al 2004, Национальный Институт Здоровья США, 2002г.) Установлено, что через 10 лет от момента инфицирования у 5-10% больных хроническим гепатитом С формируется цирроз печени, а через 20-30 лет уже у 20%-25% больных. Известно, что вирусный гепатит С с исходом в цирроз печени является наиболее частым показанием к проведению трансплантации печени в Европе и США, в связи с чем для большинства стран мира вирусный гепатит С является большой медицинской, социальной и экономической проблемой. (Poynard T. et al. 2003, Saadeh S et al. 2001, Никитин И.Г. и Строжаков Г.И. 2003). К сожалению, даже в развитых странах из-за неадекватной диагностики и лечения смертность от хронического гепатита С продолжает оставаться высокой. (Poynard T.2006). Начиная с 1989г, когда появилась возможность диагностики гепатита С, и до настоящего времени в изучении патогенеза и естественного течения HCV-инфекции достигнуты значительные успехи: сформированы основные представления о механизме репликации вируса, показано, что в исходе острой инфекции ключевую роль играет клеточный иммунный ответ (Nakamoto Y.et.al 2001), а в исходе хронической инфекции скорость и интенсивность развития фиброза печени (Poynard T, et al 1999, 2002, 2006). Доказано, что HCV обладает высокой степенью генетической изменчивости и антитела, образующиеся к поверхностным антигенам HCV не обладают вируснейтрализующими свойствами, достаточными для элиминации вируса. (Bassett S.E.1996).В течение последнего десятилетия быстрыми темпами развивались генные методы диагностики HCV-инфекции, позволившие добиться определения генетического материала вируса в минимальных концентрациях и доказать способность его репликации в лимфоцитах крови и других тканях помимо ткани печени. Благодаря разработке высокочувствительных методов идентификации нуклеиновых кислот и применению этих методов для уточнения исходов вирусного гепатита С, была сформирована концепция о новой форме инфекции вирусом гепатита С – скрытой или “оккультной” HCV-инфекции и был поставлен вопрос о принципиальной возможности реконвалесценции от этой инфекции, как спонтанной так и в результате противовирусной терапии (Carreсo V. 2006 Pan Yan-feng et al.2005, 2007 Castillo I. et al. 2007). Наконец, за последние 10 лет, разработано достаточно эффективное лечение комбинацией пегиллированного интерферона и рибавирина, позволяющее добиться устойчивого вирусологического ответа у 50-60% больных ХГС (Poynard T. 2006, Ивашкин В.Т. с соавт., 2002, 2004, Блохина Н.П.с соавт, 2002, Никитин И.Г., 2003). Однако, связи с недостаточной эффективностью современного противовирусного лечения в основе которого лежит опосредованное через иммунную систему организма действие интерферона, интенсивно изучаются функциональные особенности белков вируса гепатита С и особенности репликационного комплекса, который они образуют с целью разработки новых лекарственных препаратов, воздействующих на HCV (Lechmann M, et al 2000.),

Несмотря на большие достижения в изучении иммунопатогенеза гепатита С, остается много нерешенных вопросов в области диагностики, профилактики и лечения данного заболевания. К сожалению до настоящего времени не разработана профилактическая вакцина, предупреждающая заражение вирусом гепатита С, не разработаны критерии реконвалесценции этого заболевания, существует проблема непреодолимой резистентности к основному противовирусному препарату- интерферону, не внедрены в широкую клиническую практику методы диагностики скрытой HCV-инфекции и неинвазивные методы мониторинга фиброза печени.

В связи с этим можно выделить ряд актуальных направлений научных исследований, которые обусловлены проблемами клинической практики и тактическими вопросами ведения пациентов с вирусным гепатитом С:изучение клинической картины, исходов и вариантов течения вирусного гепатита С в сочетании с факторами неспецифического и специфического гуморального и клеточного ответа организма человека в ответ на внедрение вируса гепатита С, без чего невозможна разработка профилактических и лечебных вакцин, создание новых противовирусных препаратов и разработка критериев реконвалесценции; изучение закономерностей персистенции РНК HCV в различных субстратах организма человека в отсутствие лечения и после лечения интерфероном; изучение факторов резистентности к интерферону, таких как генетическая вариабельность генома HCV и рекомбинация фрагментов генома HCV; изучение механизмов и скорости формирования фиброза у больных хроническим гепатитом С и разработка методов неинвазивного мониторинга фиброза печени для оценки рисков прогрессии заболевания, эффективности лечения и прогнозирования исходов заболевания. Исходя из актуальности нерешенных клинических проблем, касающихся HCV-инфекции были сформулированы цели и задачи данного исследования.

Цель исследования.

Обосновать возможность прогнозирования исходов инфекции вирусом гепатита С на основании оценки диагностической значимости сывороточных маркёров фиброза печени, изучения факторов резистентности к интерферонотерапии и определения параметров специфического и неспецифического иммунного ответа для совершенствования тактики наблюдения и лечения больных гепатитом С.

Задачи исследования:

1. Изучить выраженность фиброза печени у больных с репликативной формой ХГС при различной степени биохимической активности и давности заболевания в сопоставлении с наличием или отсутствием систематического употребления алкоголя в анамнезе.

2. Определить роль сывороточных маркеров фиброза - гиалуроновой кислоты и коллагена IV типа в диагностике различных стадий фиброза печени у больных хроническим гепатитом С и значимость этих маркеров при оценке эффективности интерферонотерапии