Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор МАРТЫНОВ Анатолий Иванович

ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава

доктор медицинских наук, профессор АЛЕКСЕЕВ Леонид Петрович

ГП ГНЦ НИИ иммунологии ФМБА

доктор медицинских наук АГЕЕВ Фаиль Таипович

ФГУ «РКНПК Ростехнологий»

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московская медицинская академия

им. И.М. Сеченова Росздрава

Защита диссертации состоится 31 октября 2007 года в 13 30 на заседании диссертационного совета Д.208.073.01 в ФГУ «Российский

кардиологический научно-производственный комплекс» Росмедтехнологий

по адресу: 121552, Москва, 3-я Черепковская улица, 15-а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК Росмедтехнологий"

Автореферат разослан «……»…………………2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор СИНИЦЫН В.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Проблема диагностики и лечения сердечных аритмий является одной из наиболее актуальных в современной медицине. Нарушения ритма сердца нередко осложняют течение различных сердечно-сосудистых заболеваний, таких как ИБС, ДКМП, миокардит, гипертоническая болезнь и др. В то же время, у 10-30% больных сердечными аритмиями признаки какой-либо органической патологии сердечно-сосудистой системы отсутствуют (Шляхто Е.В. и соавт, 2003). Причины таких аритмий не ясны и их принято называть «идиопатическими», или объединять понятием «первичной электрической болезни сердца» [Кушаковский М.С., 1998]. Однако благодаря целому ряду исследований возникает все больше сомнений в правомочности термина. Так, результаты Фрэмингемского исследования показали, что у мужчин с «идиопатической» желудочковой экстрасистолией через 5 лет достоверно чаще выявляются признаки сердечно-сосудистых заболеваний [Bikkina M. и соавт., 1992]. Это дает основание полагать, что по крайней мере в части случаев «идиопатические» аритмии являются клиническим дебютом патологии сердца. По данным гистологического исследования миокарда у 89% больных с «идиопатическими» желудочковыми аритмиями выявляются изменения, характерные для миокардита, кардиомиопатии, аритмогенной дисплазии правого желудочка или аномалии мелких коронарных артерий [Strain и соавт., 1983].

По данным Lecomte D. и соавт. [1993] при проведении аутопсии у внезапно умерших лиц нередко обнаруживаются признаки воспаления миокарда и миокардиального фиброза. Очевидно, что подобные гистологические изменения могут отражать наличие «латентного» миокардита, который, в свою очередь, потенциально способен участвовать в формировании условий возникновения электрофизиологических механизмов развития фатальных желудочковых аритмий. Представляют интерес данные C. Chimenti и соавт. [2001], которые установили, что у пациентов с «идиопатической» желудочковой тахикардией при проведении коронароангиографии с биопсией миокарда могут быть выявлены одиночные либо множественные микроаневризмы левого желудочка воспалительного характера, в основном, вирусного происхождения.

В работах Frustaci A. и Chung M.K. продемонстрировано, что у больных с «идиопатической» мерцательной аритмией при биопсии миокарда предсердий в части случаев определяются признаки воспалительных инфильтратов, некроза миоцитов и фиброза, как исхода воспаления. [Frustaci A и соавт., 1997, Chung M.Kи соавт., 2001].

Наиболее характерным и чувствительным лабораторным маркером воспалительного процесса является увеличение концентрации С-реактивного белка (СРБ) [Steel D.M и соавт, 1994, Gabay C. И соавт. 1999]. Синтез и секреция СРБ происходят в печени и регулируются провоспалительными цитокинами [Steel D.M и соавт, 1994], в первую очередь интерлейкином–6 (ИЛ-6) - плеотропным цитокином, гиперпродукция которого имеет патогенетическое значение при ряде воспалительных заболеваний [Bataille R. И соавт., 1992, Papanicolaou D.A. и соавт., 1998]. Установлено, что даже небольшое повышение концентрации СРБ (в пределах 2-3 мг/л) является маркером субклинического (“low grade”) воспаления [Danish J. и соавт., 2000]. По данным клинических исследований увеличение концентрации СРБ и ИЛ-6 может быть независимым «предиктором» развития сердечно-сосудистых катастроф (внезапная смерть, фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт) [Danish J. и соавт., 2000, Насонов Е.Л и соавт., 2002].

Особый интерес представляют данные Chung М. и соавт. [2001], продемонстрировавших связь между повышенным уровнем СРБ и развитием мерцательной аритмии у пациентов без признаков поражения сердечно-сосудистой системы. При этом наиболее высокий уровень СРБ был выявлен у пациентов с постоянной формой мерцания предсердий.

Были предприняты попытки изучения иммуного статуса у больных идиопатическими нарушениями ритма сердца (А.В.Никитин и др, 1992; Аникин В.В. и др, 2001, Балыкова Л.А. и др, 2002). В перечисленных исследованиях изучались лишь некоторые показатели клеточного и/или гуморального иммунитета, на основании которых обозначить особенности иммунологического «портрета» больных с идиопатическими аритмиями сложно. Однако было показано, что больные, отличающиеся от здоровых лиц только наличием нарушений ритма сердца, имеют патологические показатели иммунограммы крови.

Вместе с тем, исследования по изучению роли воспаления в генезе наджелудочковых и желудочковых аритмий крайне немногочисленны, а результаты разноречивы.

Chiale P. и другие авторы показали, что идиопатические НРС могут являться ранней манифестацией единого иммунопатологического процесса в сердце, ведущего к развитию миокардита и ДКМП [Vignola P.A. и соавт., 1984, Chiale P. И соавт, 1995, Maixent JM. И соавт. 1998, Бокерия Л.А и соавт. 2002]. Наиболее важным подтверждением аутоиммуной гипотезы развития данных заболеваний является обнаружение в сыворотке крови пациентов циркулирующих органо-специфических аутоантител: к митохондриям сердечных клеток, к мускариновым рецепторам, к тяжелой цепи миозина, а также аутоантител против ?1-адренорецепторов (?1-АР) [Klein R. и соавт, 1984, Limas C.J. и соавт, 1989, Layer B. и соавт, 1994, Feldman A., 2000] Последние вызывают особый интерес, так как эти антитела являются агонистами ?1-АР, т.е. обладают катехоламиноподобными эффектами, оказывая положительное хронотропное и инотропное действие. Ожидаемым может быть и аритмогенное действие. [Chiale P. и соавт., 1995, Wallukat G, и соавт., 2002]. У пациентов с идиопатическими желудочковыми нарушениями ритма сердца, как и у больных с дилятационной кардиомиопатией в части случаев могут обнаруживаться аутоантитела к ?1-адренорецепторам (Chiale P. и соавт. 1995; Новикова Д.С и соавт, 2005). По данным J.Fukuda и соавт. у некоторых больных с идиопатической мерцательной аритмией определяются аутоантитела к ?1-адренорецепторам.

Представляется правомочным предположение о возможной связи между обнаружением аутоантител к ?1-адренорецепторам и состоянием симпатической иннервации миокарда у больных с сердечными аритмиями. В экспериментальных и клинических исследованиях показана роль вегетативной нервной системы в развитии желудочковых аритмий. Доступным для клинического применения методом оценки нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца является анализ варибельности его синусового ритма. У больных идиопатической желудочковой тахикардией показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) могут быть существенно нарушены и сопоставимы с таковыми у больных с постинфарктным кардиосклерозом (Мазыгула Е.П. и соавт., 2001г). Другим, относительно новым методом оценки состояния симпато-адреналовой системы (САС) миокарда является радионуклидная сцинтиграфия с 123-I-метайодбензилгуанидином (123-I–МИБГ), позволяющая визуализировать распределение симпатических нервных окончаний в миокарде. У больных ДКМП обнаруживаются дефекты включения МИБГ в миокарде и увеличение клиренса МИБГ, что отражает, с одной стороны, повреждение симпатических терминалей мышцы сердца, с другой- повышение активности симпато-адреналовой системы у таких пациентов [Merlet P. и соавт., 1993]. Кроме того, наличие дефектов включения МИБГ в миокард является независимым предиктором внезапной сердечной смерти у больных ДКМП [Arora K и соавт., 2003]. У лиц, внезапно умерших в фазу острого инфаркта миокарда, отмечено наибольшее выраженное снижение плотности адренергических нервных сплетений во всех отделах миокарда, особенно в стенке левого желудочка [Nakata T и соавт, 1996]. В немногочисленных работах с ограниченным количеством больных показано, что у пациентов с идиопатической пароксизмальной желудочковой тахикардией иногда удается обнаружить дефекты включения 123-I–МИБГ в миокарде левого желудочка, что предположительно может рассматриваться как один из факторов развития желудочковых нарушений ритма сердца. (Kischuk R. И соавт., 1991; Scrabers M и соавт., 1999). Одним из возможных объяснений наличия дефектов симпатической иннервации миокарда у больных без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы может быть субклиническое воспаление, затрагивающие кардиомиоциты и/или иные структуры миокарда, такие как симпатические скопления. Представляется важным с научной и практической точек зрения поиск возможной связи между нарушением симпатической иннервации миокарда и изменениями показателей ВРС, отражающими нарушения нейро-вегетативной регуляции хронотропной функции сердца.

Исходя из вышесказанного можно предположить, что определение аутоантител к (1-АР и уровня СРБ (высокочувствительным методом), показателей клеточного и гуморального иммунитета позволит дать оценку возможной роли аутоиммуных и воспалительных процессов в развитии наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма сердца, в том числе у больных, не имеющих клинических признаков органического поражения сердечно-сосудистой системы. Использование методов спектрального анализа ВРС и радионуклидной сцинтиграфии с 123- I – МИБГ у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца позволит дать оценку возможной связи состояния симпатической иннервации миокарда и регуляции хронотропной функции сердца с субклиническим воспалением и аутоиммунными процессами в миокарде.

Цель исследования:

Изучить показатели иммуновоспалительных процессов, состояние симпатической иннервации миокарда и их возможную взаимосвязь у пациентов с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца без признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы в сравнении с больными ИБС, ДКМП, миокардитом, гипертонической болезнью и здоровыми лицами.

Задачи исследования:

1. Изучить уровень и частоту выявления патологических значений С-реактивного белка у больных с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне органической патологии сердечно-сосудистой системы (ИБС, ДКМП, миокардита, гипертонической болезни).

2. Определить частоту выявления аутоантител к ?1-адренорецепторам у больных с предсердными и желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне органической патологии сердечно-сосудистой системы (ИБС, ДКМП, миокардита, гипертонической болезни).

3. По показателям клеточного и гуморального иммунитета оценить состояние иммунной системы у больных с желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне первичного заболевания миокарда (ДКМП, миокардита).

4. С помощью спектрального анализа вариабельности ритма сердца изучить состояние хронотропной регуляции сердца у больных с предсердными нарушениями ритма сердца (идиопатическими и на фоне органической патологии сердечно-сосудистой системы) и желудочковыми нарушениями ритма сердца (идиопатическими и на фоне органической патологии сердечно-сосудистой системы). Сопоставить полученные данные с уровнем С-реактивного белка и частотой выявления аутоантител к ?1-адренорецепторам.

5. По данным радионуклидной сцинтиграфии с 123-I–МИБГ изучить состояние симпатической иннервации миокарда у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца без признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы и на фоне первичного заболевания миокарда (миокардит, ДКМП).

6. Сопоставить состояние симпатической иннервации миокарда по данным МИБГ с уровнем СРБ, наличием антител к (1 - адренорецепторам, с показателями клеточного и гуморального иммунитета у больных желудочковыми нарушениями ритма сердца: идиопатическими и на фоне первичного заболевания миокарда (миокардит, ДКМП).

Научная новизна

Впервые выявлено, что у больных с идиопатической желудочковой тахикардией уровень СРБ достоверно выше, чем у здоровых лиц и больных с идиопатической желудочковой экстрасистолией, таким образом, уровень СРБ ассоциируется с тяжестью проявления желудочковой эктопической активности. Таким же образом при первичных заболеваниях миокарда у пациентов с желудочковой тахикардией уровень СРБ достоверно выше, чем у больных с желудочковой экстрасистолией.