Удут Елена Владимировна

КОРРЕКЦИЯ АНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА

ПРИ МИЕЛОИНГИБИРУЮЩИХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

14.00.16 – патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Томск – 2008

Работа выполнена в ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук,

профессор, академик РАМН,

заслуженный деятель науки РФ Гольдберг Евгений Данилович

доктор медицинских наук,

профессор, академик РАМН,

заслуженный деятель науки РФ Дыгай Александр Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный работник

высшей школы РФ Венгеровский Александр Исаакович

доктор медицинских наук, профессор,

член-корр. РАМН Кушлинский Николай Евгеньевич

доктор медицинских наук Масная Наталья Владимировна

Ведущая организация: ГУ НИИ онкологии Томского научного центра

СО РАМН

Защита состоится “_____” ________________ 2008 г. в_____ часов на заседании

диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН.

Автореферат разослан “___” декабря 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат биологических наук Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Современные данные, касающиеся распространенности заболеваний, сопровождающихся угнетением кроветворения, в частности, эритропоэза, показывают, что анемии являются одним из основных проявлений различных патологических процессов [Алмазов В.А. и др., 1981; Гаврилов О.К. и др., 1987; Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В., 2002; Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Козлова Т.А. и др., 2004; Ермоленко В.М., Филатова Н.Н., 2004; Евтушенко И.Д. и др., 2006]. В терапии анемического синдрома актуальным является как лечение ведущей нозологии, поскольку анемии, как правило, вторичны и обычно представляют собой проявление основного заболевания, так и своевременная коррекция нарушений, возникших в системе эритрона [Сабуров Х.С., Хамдамова Ф.К., 1990; Моршакова Е.Ф., Дмитриев А.В., Борисова И.П., 1997; Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Козлова Т.А. и др., 2004; Ермоленко В.М., Филатова Н.Н., 2004; Евтушенко И.Д. и др., 2006]. Многочисленными исследованиями установлено, что изменения в системе крови, возникающие при действии различных болезнетворных факторов, во многом однотипны и заключаются в последовательной активации отдельных звеньев единого каскадного механизма регуляции кроветворения. Поэтому, несмотря на большое разнообразие причин, лежащих в основе развития анемий, адекватные патогенетически оправданные методы их фармакологической коррекции могут быть разработаны лишь на основе детального изучения общих механизмов управления гемопоэзом [Гершанович М.А., 1982; Переводчикова Н.И., 1996; Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В., 1998; Воробьев А.И., 2002].

Существующая теория регуляции кроветворения свидетельствует о наличии в организме единой, сложноорганизованной, взаимосвязанной системы управления гемопоэзом [Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Гольдберг В.Е. и др., 1996; Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В., 1999; Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В., Хлусов И.А., 1999; Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. и др., 2001]. Ее основными компонентами являются центральные нейроэндокринные механизмы, элементы гемопоэзиндуцирующего микроокружения, осуществляющие локальный контроль за процессами кроветворения, и цитокины – активные вещества, секретируемые клеточными элементами гемопоэзиндуцирующего микроокружения, регулирующие процессы пролиферации и дифференцировки кроветворных клеток. Учитывая вышесказанное, фармакологическая коррекция нарушений, возникающих в системе крови, вероятно, может осуществляться путем модуляции центральных механизмов регуляции гемопоэза, функций элементов гемопоэзиндуцирующего микроокружения и применения заместительной терапии препаратами, аналогичными естественным регуляторам кроветворения.

Существует ряд биологически активных веществ, которые, модулируя функции центральной нервной системы, способны изменять и функционирование аппарата системы крови, приводя к развитию позитивной динамики со стороны показателей периферического звена эритрона [Абрамова Е.В., Дыгай А.М., Гольдберг В.Е. и др., 1991; Гольдберг В.Е., Абрамова Е.В., 1991; Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Гольдберг В.Е. и др., 1997; Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В., 1998; Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Жданов В.В. и др., 1999; Дыгай А.М., Гольдберг В.Е., Родионченко А.А. и др., 2000; Goldberg E.D., Dygai A.M., Agafonov V.I. et al., 1994]. Перспективным также является создание препаратов на основе гликозаминогликанов. Данные вещества, являясь составной частью экстрацеллюлярного матрикса, клеточной мембраны, влияют на процессы пролиферации кроветворных клеток, регулируют продукцию цитокинов, то есть могут опосредованно (путем активации гемопоэзиндуцирующего микроокружения) стимулировать процессы репарации подавленного гемопоэза. Создание гемостимуляторов на основе цитокинов продемонстрировано многочисленными работами иностранных и отечественных авторов [Волкова М.А., Ширин А.Д., 1997; Масычева В.И., Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М. и др., 2006; Moore M.A., Welte K., Gabrilove J. et al., 1987; Vose J.M., Armitage J.O., 1995; Moore M.A., 2002; Glaspy J.A., 2003].

Вместе с тем, в литературе отсутствуют данные, позволяющие дать патогенетическое обоснование применения различных препаратов в терапии нарушений эритрона, возникающих при отдельных нозологиях. Это обусловлено как отсутствием соответствующих данных, касающихся механизмов их действия, так и недостаточной изученностью патогенеза развивающихся анемических синдромов. С указанных позиций удобными моделями для вскрытия закономерностей и механизмов функционирования кроветворной ткани при анемическом синдроме и разработки патогенетически обоснованных методов терапии являются цитостатические миелосупрессии, вызванные различными по механизмам действия антибластомными средствами, так как одним из наиболее тяжелых осложнений токсической миелодепрессии является развитие анемического синдрома различной степени выраженности.

Изучение механизмов действия стимуляторов эритропоэза на моделях миелосупрессий, вызванных повреждающими агентами (цитостатиками), влияющими на отдельные структуры гемопоэзиндуцирующего микроокружения, позволит дать патогенетическое обоснование подходов к дифференцированному применению гемостимуляторов в лечении анемического синдрома и разработать целенаправленные методы терапии отдельными препаратами в клинической практике.

Цель исследования. Вскрыть механизмы регуляции эритропоэза при миелоингибирующих воздействиях. Разработать патогенетически обоснованные методы коррекции гемостимуляторами анемического синдрома на моделях цитостатических миелосупрессий.