21 6 1,12 0,85 1,44 0,23 >0,05 <0,05

Контроль (без гиперхолестеринемии) 6 0,96 0,79 1,13 0,11 – <0,05

Примечания: ГХС – гиперхолестеринемия; Ме – медиана; min и max – наименьшие и наибольшие наблюдаемые оценки показателей, SD – среднеквадратичное отклонение, р – уровень значимости различий по сравнению с контрольной группой (рк) и группой с ГХС (pГХС).

Механизм этого действия связан с эвакуацией ХС из организма с желчью и уменьшением общего пула ХС в гепатоцитах, что создавало условия для снятия блока транскрипции РНК по гену Hmgcr и роста активности фермента. Это выражалось в повышении экспрессии гена ГМГ, причем степень экспрессии гена приближалась к контрольному уровню и даже его превосходила (гепатосан).

.Продолжающееся снижение в ходе эксперимента содержания ХС в сыворотке крови демонстрирует превалирование процессов элиминации ХС над синтезом стероида. Механизм выявленного эффекта состоит в ускорении гидроксилирования ХС за счет повышения активности ключевого фермента- микросомальной 7?-ХС-гидроксилазы под действием указанных гепатотропных препаратов, среди которых наиболее выраженным эффектом обладал гепатосан. Таким образом, гепатосан можно рассматривать в качестве потенциального индуктора ключевого фермента желчегенеза. Кроме того, для достижения гипохолестеринемического эффекта существенное значение имеют разносторонние эффекты препарата на метаболические, в том числе, биосинтетические процессы клетки.При приеме энтеросана, с учетом содержащихся в нем компонентов, помимо нормализации моторной функции органов ЖКТ, была обнаружена энтеропротективная функции с нормализацией процессов пищеварения и рециклинга желчных кислот, восстановлением кишечного микробиоценоза и энтеросорбции. Эффекты гепатосана реализовывались преимущественно на "печеночном" уровне путем ускорения метаболизма холестерина и нормализации синтеза компонентов желчи со снижением ее литогенности. Метаболические эффекты терапии ЖКБ более существенно были выражены при комплексном применении препаратов по сравнению с их раздельным использованием.

1. На основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обледования установлено, что наиболее неблагоприятным по течению и прогнозу является ЖКБ, ассоциированная с гиперхолестеринемией. К особенностям клинического течения заболевания относятся более раннее камнеобразование у лиц обоего пола; увеличение частоты камнеобразования у мужчин, преобладание среди мужчин со сформированными конкрементами лиц с повышенным индексом массы тела.

2. Установлено, что у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией по данным ультразвукового исследования чаще выявляется холестероз желчного пузыря, БС в виде эхонеоднородной и замазкообразной желчи, значительное снижение СФЖП при проведении нагрузочной пробы и развитие жирового гепатоза по сравнению с ЖКБ без нарушений липидного спектра крови.

3. Изменения качественного состава желчи у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией характеризуются достоверным повышением уровня ХС, снижением содержания ФЛ, уменьшением уровня холевой кислоты и ее суммарного дебита с развитием билиарной недостаточности I и II степени у 92,2% больных по сравнению с уровнем этих показателей у больных без гиперхолестеринемии. Во II стадии заболевания указанные различия нивелируются, что свидетельствует о значимости нарушенного липидного состава желчи для инициации процесса холелитиаза и перехода заболевания из I стадии во II.

4. У больных ЖКБ с гиперхолестеринемией отмечается значимое нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот и холестерина, которое проявляется совокупным изменением состава КЖК в различных биосубстратах. В кале определяется повышение содержания пропионовой и масляной кислот, указывающее на увеличение количества анаэробных популяций микроорганизмов, принимающих участие в дегидроксилировании желчных кислот (что выражается в преобладании дисбиоза II и III степени (по данным микробиологического исследования). В сыворотке крови отмечается снижение содержания пропионовой кислоты и возрастание уровня масляной кислоты, свидетельствующие о нарушении утилизации данных метаболитов гепатоцитами. При этом, нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот усугубляются с нарастанием стадии ЖКБ.

5. Лечение гепатосаном и энтеросаном больных с ЖКБ приводит к повышению СФЖП, снижению литогенности желчи, регрессу БС и уменьшения степени билиарной недостаточности. Наибольшее нормализующее действие на качественный состав кишечной микробиоты, ее метаболическую активность, а также на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот оказывает комбинированное назначение гепатосана и энтеросана, превосходящее по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты.

6. Применение органопрепаратов у больных ЖКБ с гиперхолестеринемией сопровождается гипохолестеринемическим и гиполипидемическим действием, наиболее выраженным при приеме гепатосана и его сочетания с энтеросаном.

7. Наибольшим корригигирующим действием в отношении билиарной недостаточности, литогенных нарушений желчи, атерогенных сдвигов крови, моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря, качественного состава кишечной микробиоты и ее метаболической активности, влияющих на энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот, обладает комбинированный прием гепатосана и энтеросана, превосходящий по указанным эффектам препараты урсодезоксихолевой кислоты.

8. При экспериментальной пищевой гиперхолестеринемии у животных выявлено повышение активности микросомальной 7-(- ХС-гидроксилазы, что свидетельствует об ускорении катаболизма холестерина, приводя к усилению желчегенеза, и снижение уровня экспрессии гена Hmgcr, отражающее параллельное ограничение скорости синтеза ХС в гепатоцитах. Действие гепатотропных лекарственных препаратов на модели экспериментальной гиперхолестеринемии у животных сопровождается дополнительной активацией 7-(-ХС-гидроксилазы и гипохолестеринемическим эффектом, который убывает в ряду гепатосан – карсил – энтеросан.

9. Повышенный уровень ХС сыворотки крови может служить основанием для углубленного обследования больных с целью выявления латентного течения холелитиаза, диспансерного наблюдения за больными ЖКБ с физико-химической стадией холелитиаза и профилактикой камнеобразования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.. Для оценки риска развития камнеобразования, тяжести течения заболевания и выбора рациональной терапии целесообразно проводить определение липидного спектра сыворотки крови у всех больных ЖКБ, особенно на физико-химической стадии болезни.

2. Повышенный уровень ХС сыворотки крови может служить основанием для углубленного обследования больных с целью выявления или исключения латентного течения холелитиаза.

3. Ввести в алгоритм диагностики ЖКБ определение качественного состава короткоцепочечных жирных кислот фракции С2–С4 в сыворотке крови и кале у больных ЖКБ с целью оценки качественного состояния кишечной микробиоты, ее метаболической активности, прогноза развития холелитиаза и подбора терапии.

4. Использовать исходный качественный состав короткоцепочечных жирных кислот фракции С2–С4 в сыворотке крови и кале у больных ЖКБ в качестве критерия для дифференцированного назначения терапии. При выраженных изменениях профиля пропионовой и масляной кислот в кале целесообразно назначение препарата энтеросан, при выраженных изменениях профиля указанных кислот в сыворотке крови целесообразно назначение препарата гепатосан, при изменении качественного состава КЖК как в кале, так и сыворотке крови, целесообразно проведение комбинированной терапии с использованием энтеросана и гепатосана.

5. В комплексном леченияи больных ЖКБ с нарушенным липидным составом сыворотки крови использовать гепатосан с целью гипохолестеринемического и гиполипидемического эффекта в дозе 0.2 г 2 раза в день в течение 2-3-х месяцев с мониторингом липидного спектра крови.

6. Включать в комплексную схему лечения больных ЖКБ органопрепараты для коррекции билиарной недостаточности ( гепатосан в дозе 0,2 г по 2 таб. 2 раза в день в течение 2-х месяцев), билиарного сладжа (в виде монотерапии энтеросаном в дозе 0,3 г 3 раза в день в течение 2-3 месяцев за 15-20 минут до еды при БС в виде ВГЧ и комплекса энтеросана и гепатосана при БС в виде ЭЖС и ЗЖ и состояния кишечного микробиоценоза.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.] Активность холестерол-7(- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии на фоне медикаментозной коррекции // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. - № 1-2: Санкт-Петербург – Гастро-2006: материалы 8-го международ. Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17–19 мая 2006 года). - С. 26.

Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.] Активность холестерол-7(- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Гепатология сегодня: Материалы ХI Российской Гастроэнтерологической Недели, 20-23 октября. Приложение 21..– 2005. –С. 125.

В.А. Максимов, Н.А. Пархоменко, Н.А. Власова [и др.]. Биокоррекция билиарной недостаточности у больных при заболеваниях органов пищеварения: Метод. Рекомендации.– М., 2006. – 22 с.

Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов. Активность холестерол-7(- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов. // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 43-46.

Власова Н.А. Возможности профилактики желчнокаменной болезни с применением клеточных препаратов. // Пермский медицинский журнал. - 2006. - Т. ХХIII, № 4. - С. 39-47.

Власова Н.А. Динамика активности холестерол-7(- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии на фоне медикаментозной коррекции. // Пермский медицинский журнал. - 2006. - Т. ХХIII, № 6. - С. 6-10.

Власова Н.А. Исследование молекулярных механизмов гипохолестеринемического эффекта некоторых лекарственных препаратов. // Нижегородский медицинский журнал. – 2006. - № 4. - С. 67-70.

Власова Н.А., О.В. Бурунова, Л.В Бочкарева Опыт применения энтеросана у больных синдромом мальабсорбции. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы Х Российской Гастроэнтерологической Недели, 20-23 октября. Приложение 21..– 2004. –С. 170.

Власова Н.А. Состояния ферментных систем печени, участвующих в метаболизме холестерина: влияние гепатотропных средств в условиях пищевой гиперхолестеринемии. // Вопросы питания. - 2007. - Т. 76, № 4. - С. 21-25.

Власова Н.А. Профилактика и лечение желчекаменной болезни энтеросаном и гепатосаном. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2007. - № 2. - С. 52-55.

Власова Н.А. Сравнительная оценка экспрессии гена Hmgcr при экспериментальной гиперхолистеринемии под действием гепатотропных препаратов. // Нижегородский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 46-49.

Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.]. Влияние гепатосана на содержание корткоцепочечных жирных кислот у больных желчекаменной болезнью // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии Гепатология сегодня: Материалы Двенадцатой Российской конференции. - Приложение 21.- 2007. - С. 231.

Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов [и др.] Влияние гепатотропных препаратов на активность холестерол-7(- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. – 2006. - № 1-2: Санкт-Петербург – Гастро-2006: материалы 8-го международ. Славяно-Балтийского Научного форума (Санкт-Петербург, 17–19 мая 2006 года). - С. 26.

Н.А. Власова, О.Е. Мустафина, А.Ж. Гильманов [и др.] Влияние гепатотропных препаратов на уровень эксперессии гена фермента ГМГ-Коа-редуктазы при экспериментальной гиперхолистеринемии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Гепатология сегодня: Материалы Одиннадцатой Российской Конференции. Приложение №16.- 2006. – С. 234.

Н.А. Власова, А.Ж. Гильманов, В.А. Максимов, Л.В. Гладских. Динамика активности холестерол-7(- гидроксилазы при экспериментальной гиперхолестеринемии и ее изменения под действием некоторых лекарственных препаратов. // 49 конференция Американской Ассоциации клинической химии. Сан-Диего. - 2007 г..

С.Г. Мусселиус, Н.А. Власова, Т.Е. Сергеева [и др.] Клеточная терапия гепато- и энтеропатии при желчекаменной болезни // Клеточная терапия гепатоэнтеропатии при желчекаменной болезни: материалы науч.-практич. конф. - М., 2007. – С. 139-140.

Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухутдинова [и др.]. Коррекция нарушений липидного метаболизма у больных с жировым гепатозом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Гепатология сегодня: Материалы десятой Российской конференции. Приложение №23.- 2005. – С. 154.

Н.А. Власова, Т.А. Власова, Е.С. Мухетдинова, Л.П. Фаизова. Коррекция нарушений липидного метаболизма у больных холестериновым холецистолитиазом. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: материалы 7-го международного Славяно-Балтийского научного форума (Санкт-Петербург, 11-13 мая 2005 г.). – СПб., 2005. - С. 89.