Delist.ru

Эфферентные методы интенсивной терапии аутоиммунных и метаболических заболеваний (экспериментально-клиническое исследование) (25.08.2007)

Автор: Соколов Алексей Альбертович

Еще одним эффектом ЭГК являлось уменьшение выраженности иммуновоспалительной реакции в ишемизированных органах, проявляющееся нормализацией РТМЛ с сердечным и мозговым АГ. После ЭГК РТМЛ с сердечным АГ была в пределах нормальных значений в 70% (против 26% до лечения), а РТМЛ с мозговым АГ – в 88% случаев (против 51% до лечения).

@са ПО КСАП у большего числа пациентов исчезали головные боли, боли в области сердца в покое, становились реже приступы стенокардии, повышалась толерантность к физической нагрузке, уменьшалась доза принимаемых нитратов, исчезали боли в нижних конечностях в покое и перемежающаяся хромота. Положительный эффект наблюдался у 53% больных после курса ПА и у 65,5% больных после курса ПО КСАП. Различия были не достоверны и касались главным образом доли пациентов с выраженным клиническим эффектом (9-10% при ПА и 19-21% при ПО КСАП). У них произошло снижение функционального класса стенокардии и/или уменьшении степени недостаточности кровообращения нижних конечностей. Ухудшение состояния возникло у 4-х больных, которым проводили ПА (6,3%) и только у 2-х больных, которым проводили ПО КСАП (1,5%).

Таким образом, эффективность удаления ХС и атерогенных ЛП при ПА и ПО КСАП недостаточна для истощения запасов ХС в организме. При очень умеренном влиянии на обмен липидов быструю клиническую эффективность курсов ЭГК можно объяснить выраженным воздействием на вторичные нарушения гомеостаза: реологические свойства крови, эндотелиальную дисфункцию, инсулинорезистентность, иммуновоспалительный процесс в ишемизированных органах, приводящим к улучшению перфузии тканей и органов в зоне микроциркуляции, особенно, в «скомпроментированных» атеросклеротическим процессом сосудистых регионах.

Альтернативой широко применяющимся в настоящее время неселективным технологиям ЭГК может стать селективная гемосорбция ХС и атерогенных ЛП с использованием разработанного гемосорбента «Сфероцелл ЛП-М». По своим функциональным свойствам он близок к гемосорбентам Liposorber DL-75 (Kaneka, Япония) и DALI (Fresenius, Германия) (рис. 6). «Сфероцелл ЛП-М» обладает хорошей эффективностью и селективностью сорбции целевых компонентов как из плазмы, так и из цельной крови, гемосовместим, легко стерилизуется, отличается простотой использования.

Эфферентная терапия при аутоиммунных заболеваниях

Хронические рецидивирующие увеиты

ХРУ практически всегда сопровождаются органоспецифическим иммуно- воспалительным процессом, при котором мишенью аутоиммунных реакций выступают ткани глаза. Однако, как показало наше исследование, большинство традиционно использующихся в клинической практике лабораторных показателей (количество лейкоцитов и их фракций, СОЭ, концентрация острофазовых белков, иммуноглобулинов, ЦИК), свидетельствующих об активности процесса,

находились в пределах нормы. Их изменения были разнонаправлеными и не коррелировали с периодами обострения и эффективностью лечения.

В фазу обострения было несколько снижено как относительное, так и абсолютное количество CD4+ лимфоцитов (Т-хелперов), существенно увеличено (в 2-4 раза) относительное и абсолютное количество активированных CD25+ Т-лимфоцитов и CD95+ лимфоцитов (в 1,5-2 раза). Наиболее выраженным было увеличение концентрации в сыворотке ИФН? (в 4 раз) при увеличении в 3 раза спонтанной и снижении в 2 раза его стимулированной продукции. При нормальных показателях продукции ИЛ4 это подтверждало данные литературы (Dick A.D., 1999, Magone M.T., Whitcup S.M.,1999) и косвенно свидетельствовало о доминирующем участии клеточно-опосредованных реакций с участием Т-хелперов I типа в патогенезе аутоиммунных нарушений при ХРУ.

Специфичным для аутоиммунного процесса в глазу показателем являлась РТМЛ с глазными АГ, характеризующая аутосенсибилизацию лейкоцитов к тканям глаза. Она имела двухфазный характер. Торможение было характерно для ранней экссудативной фазы воспалительного процесса, проявлявшейся ощущением дискомфорта в глазу, цилиарной болезненностью, появлением преципитатов, опалесценцией влаги передней камеры глаза, а ускорение – для более поздней пролиферативной фазы, которой было свойственно появление задних синехий, выпота фибрина в стекловидное тело, образование спаек.

При включении ЭГК в состав комплексной терапии ХРУ происходило более быстрое (в 1,7 – 2,7 раза) и полное купирование воспалительных явлений в тканях глаза. Обычно для купирования обострения было достаточно 5-7 дней. Причем положительная динамика при офтальмоскопии или офтальмобиомикроскопии появлялась уже на следующий день после проведения перфузионной процедуры. Существенно уменьшалась выраженность остаточных явлений воспалительного процесса в виде синехий (15,2 ± 5,6% против 37,5 ± 8,2% при традиционной терапии, P<0,05) и помутнения стекловидного тела (25,3 ± 8,5% против 65,7 ± 12,4% при традиционной терапии, P<0,05). Происходила быстрая нормализация всех лабораторных показателей, характеризующих активность воспалительного процесса.

Общая длительность лечения зависела при этом не только от того, применялась или нет в ходе лечения ЭГК, но и от того, когда она применялась. При раннем применении ЭГК (первые дни после начала обострения) общая длительность лечения составляла в среднем 5,6 ± 1,6 суток и была достоверно меньше, чем в группе с традиционной терапией (14,4 ± 2,9 сут.) и в группе с поздним применением ЭГК (20,3 ± 4,5 сут.). В последнем случае ЭГК также быстро приводила к купированию обострения, а общая длительность терапии складывалась из длительности недостаточно эффективной традиционной терапии и длительности курса ЭГК.

Однократное проведение курса ЭГК позволило добиться стойкой ремиссии заболевания (более 3 лет) у 20% больных, вошедших в исследование. Индивидуально подобранная комплексная терапия, включающая периодическое повторение ЭГК, привела к сокращению среднегодового числа рецидивов с 3,1 ± 0,7 до 2,2 ± 0,4 (P>0,05), а после подбора оптимальной противорецидивной терапии до 1,1 ± 0,3 в год (P<0,05). В группе с традиционной терапией средняя частота возникновения рецидивов сократилась при этом только с 2,9 ± 0,5 до 2,1 ± 0,4 в год (P>0,05). Это сказалось на отдаленных результатах лечения – сохранении остроты зрения. За 3 года наблюдения у пациентов, входящих в основную группу (комплексная терапия с ЭГК) она практически не изменилась (снизилась с 0,43 ± 0, 20 до 0,33 ± 0,17, P>0,05), а у пациентов, получающих традиционную терапию снизилась более, чем в 2 раза с 0,35 ± 0,11 до 0,11 ± 0,05 (P<0,05).

Диагностический алгоритм при ХРУ, кроме топической диагностики внутриглазного воспаления и выявления аутосенсибилизации иммунной системы к глазным АГ, должен включать исключение наличия системного заболевания, выявление латентно протекающих инфекционных заболеваний и установление возможной генетической предрасположенности (HLA типирование). Только всесторонне, комплексно обследовав пациента можно индивидуально подобрать терапию, способную дать максимальный результат при минимальном отрицательном воздействии на организм больного. При определении показаний к проведению операций ЭГК при патологии глаз необходимо учитывать клиническую форму, характер течения (острый, хронический, частота рецидивирования), возможную инфекционную этиологию развития заболевания, результативность предшествующей терапии.

Показанием к применению ЭГК является обострение заболевания при недостаточной эффективности традиционной терапии в ходе лечения предшествующих обострений, рецидивирующий, неуклонно прогрессирующий характер течения заболевания, приводящий к необратимому нарушению зрительных функций. Операцией выбора является ПА в объеме 0,3–0,4 ОЦП, при наличии признаков васкулита – ПО КСАП в объеме 0,5–1 ОЦП. Для получения эффекта обычно достаточно 2-х перфузионных процедур.

ЭГК в составе комплексной терапия ХРУ приводит к сокращению времени купирования обострения, более полному восстановлению зрительных функций, дает резерв времени для уточнения этиологии заболевания и индивидуального подбора противорецидивной терапии. Это способствует прерыванию цикличности развития рецидивов и достижению стойкой ремиссии заболевания при отсутствии серьезных осложнений.

Рассеянный склероз

При изучении иммунологических показателей у пациентов с двумя основными клиническими формами рассеянного склероза – ремиттирующим РС и прогредиентным РС, – были выявлены различия в иммунологическом статусе, наиболее значимые в продукции цитокинов. Кроме повышения спонтанной продукции и содержания в сыворотке провоспалительных цитокинов ФНО?, ИЛ1 и ИЛ6 при обострении РРС в 5-6 раз были увеличены спонтанная продукция и содержание в сыворотке основного цитокина, вырабатываемого T-хелперами 1 типа, ИФН?. При ПРС содержание в сыворотке ИФН? еще больше увеличивалось (в 20-30 раз) и кроме этого возрастала спонтанная продукция и содержание в сыворотке основного цитокина T-хелперов 2 типа – ИЛ4 (в 2-3 раза). Во время обострений ремиттирующего РС выявлялась повышенная сенсибилизация лимфоцитов (лейкоцитов) к ОБМ (мозговому антигену) в РБТЛ (РТМЛ) при практически нормальной концентрации АТ к ОБМ, что свидетельствовало о преимущественной активации клеточно-опосредованного органоспецифического иммунитета. При ПРС ситуация изменялась во времени у одних и тех же больных. В 42,1% случаев выявлялась повышенная сенсибилизация лимфоцитов (лейкоцитов) к ОБМ при нормальной или незначительно увеличенной концентрации АТ к ОБМ. В 31,6% случаев преобладал гуморальный органоспецифический иммунный ответ, т.е. была повышена концентрация АТ к ОБМ, а клеточные реакции оставались вблизи нормальных величин. В 26,3% случаев наблюдалась активация как клеточного, так и гуморального органоспецифического иммунитета.

После ЭГК (ПО КСАП, ПА, или ПЛЦА) происходило достоверное снижение концентрации цитокинов в сыворотке крови, нормализовался уровень ЦИК. Уровень АТ к ОБМ изменялся не достоверно (более выраженные изменения концентрации АТ к ОБМ отмечались при ПА и ПЛЦА). Воздействие перфузионных процедур на сенсибилизацию клеток иммунной системы к ОБМ в РБТЛ и РТМЛ было однонаправленным, но более выраженное положительное влияние оказывал ПО КСАП.

При ремиттирующем РС после курса ЭГК положительный эффект был достигнут у 64% больных. Тяжесть состояния по шкале EDSS снизилась в среднем на 0,88 ± 0,12 балла. Эффект был тем лучше, чем раньше от момента начала обострения была начата ЭГК. Наиболее хорошие результаты были получены при применении ЭГК в острейшей стадии в пределах 2-х недель от начала обострения (рис.7). В этом случае неврологический дефицит снизился в среднем на 1,3 ± 0,1 балла по шкале EDSS и был достоверно выше (P<0,05), чем при использовании ЭГК в подострую стадию (2–9 недель от момента начала обострения). У большинства больных, которым ЭГК проводили в отдаленном периоде после возникновения обострения (больше 9 недель от начала), эффект ЭГК был сомнительным.

Выраженность остаточного неврологического дефицита была пропорциональна времени от начала обострения до момента начала ЭГК. Чем раньше начинали ЭГК, тем меньше был остаточный неврологический дефицит. Наилучшие результаты по шкале EDSS (0,21 ± 0,12) были в группе пациентов с ранним применением ЭГК (острейшая стадия обострения, срок до 2 недель). Различия были достоверны по сравнению с пациентами, у которых ЭГК проводилась в более позднем периоде (P<0,05).

При наиболее тяжелой прогредиентной форме РС спорадическая курсовая ЭГК не оказывала существенного влияния на прогрессирование заболевания. Программная ЭГК в составе комплексной терапии, включающей мониторинг иммунного статуса, дифференцированный подход к выбору перфузионной процедуры позволяла существенно замедлить нарастание неврологического дефицита. Средняя скорость нарастания неврологического дефицита по шкале EDSS снизилась при этом в 3,5 раза (0,22 балла в год, против 0,78 балла в год в контрольной группе). Достоверные различия между группами (P<0,05) наблюдались, начиная с 3-го года терапии (рис. 8). К концу периода наблюдения в группе больных, у которых применялась программная ЭГК, не умер ни один человек (в группе сравнения был один летальный исход от прогрессирования основного заболевания). Ни у одного из пациентов при МРТ не выявлено ни одного нового очага, существенно уменьшилась выраженность отека в имеющихся очагах, в большинстве из них появились признаки глиоза.

Похожие результаты были получены при оценке в динамике связанного со здоровьем качества жизни. Уже начиная с третьего года наблюдения исследуемые группы пациентов с прогредиентным РС достоверно в среднем на 10 баллов различались по показателю общего физического здоровья, а с четвертого года – и по показателю общего психического здоровья (рис. 9). В это время различия между группами по показателям общего физического и общего психического здоровья превысили 15 баллов по шале SF 36. По мере ухудшения

физического здоровья присоединялись проблемы социального, а затем и психологического характера.

Дополнительным направлением исследований было определение индивидуальной чувствительности к ГКС в ходе программной ЭГК у больных ПРС. Побудительным мотивом в этом случае было ухудшение состояния и нарастание неврологической симптоматики у одного из больных после пульс-терапии метилпреднизолоном. Было установлено, что чувствительность лейкоцитов к ГКС имела существенные колебания во времени. В 30 % случаев предварительное введение тестовой дозы МПН ускорило миграцию лейкоцитов при введении миелина, в 23% случаев – затормозило и в 47% не оказало на нее какого-либо влияния. Причем, в нужном направлении (торможение ускоренной или ускорение замедленной) и на нужную величину (до попадания в нормальный диапазон) после введения МПН реакция изменилась только в 29% исследований, в 8% случаев изменения были чрезмерны, а в 15% случаев МПН ускорил и без того ускоренную миграцию лейкоцитов. По-видимому, именно в этом случае следует ожидать парадоксальную реакцию (активацию) иммунной системы на ГКС. По нашему мнению, такая ситуация может возникать в подострую стадию иммуновоспалительного процесса.

Показания к пульс-терапии МПН были выявлены в 56 случаях. До начала ЭГК у 45% пациентов оптимальной была признана доза 500 мг, у 40% – 250 мг и у 15% – 125 мг. По окончания цикла ЭГК доля больных, чувствительных к более низким дозам 125 и 62,5 мг, существенно выросла и составила в сумме 60%, что говорило о повышении чувствительности лейкоцитов к ГКС. Восстановление чувствительности к ГКС является важным эффектом ЭГК.

В основе лечения пациентов с прогредиентным РС должна лежать программа лечебно-диагностических мероприятий, включающая ЭГК, учитывающая индивидуальные особенности пациента, фазу и преобладающий тип иммунопатологического процесса, чувствительность к ГКС в конкретный момент времени. Столь сложный подход обусловлен цикличностью функционирования иммунной системы, да и всего организма в целом и, возможно, связан с определенными биологическими ритмами, например, с цикличностью выхода в периферическую кровь молодых иммунокомпетентных клеток.

Ревматоидный артрит

В отличие от ХРУ и РС ревматоидный артрит является типичным системным заболеванием. Хотя тканью-мишенью является синовиальная оболочка суставов, но в большинстве случаев возникают системные проявления –

поражения мышц, кожи и внутренних органов, выражена системная воспалительная реакция.

Углубленное исследование иммунного статуса у пациентов РА с высокой активностью показало, что до начала лечения в крови больных было повышено общее количество лимфоцитов, содержание натуральных киллеров (CD3-CD8+, CD16+, CD56+), активированных клеток, экспрессирующих рецепторы HLA DR, CD25, HLA II, клеток, готовых к апоптозу (CD95+). Изменения цитокинового статуса отражали 2 взаимосвязанных процесса: антиген-специфическую (аутоиммунную) активацию CD4+лимфоцитов по Th1 типу, характеризующуюся избыточным синтезом ИФН?, и дисбаланс между гиперпродукцией провоспалительных (ФНО?, ИЛ-1?, ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1Ra, ИЛ-4, ИЛ-10). Концентрация ФНО?, ИЛ-4, ИЛ-6 в сыворотке крови была увеличена в 1,5-2 раза, ИЛ-1? и ИФН? – в 12-13 раз. Концентрация ИЛ-10 была снижена в 7 раз, коэффициент ИЛ-1Ra/ИЛ-1? – в 6,5 раз. Активация гуморального иммунитета проявлялась повышением концентрации в плазме крови иммуноглобулинов M, G, А и ЦИК при нормальном содержании В-лимфоцитов (CD20+).

Факторами патогенности при РА являются: клетки крови – лейкоциты, лимфоциты и тромбоциты, иммуноглобулины, циркулирующие иммунные комплексы, провоспалительные цитокины. Современные технологии эфферентной терапии позволяют направленно влиять на каждый из этих факторов.

Сравнение эффективности удаления клеток крови при использовании различных отечественных технологий ЭГК показало, что тромбоциты лучше всего удаляются при непрерывном аппаратном ПТЦА на аппарате ПФ-0,5 (в зависимости от режима проведения процедуры количество удаленных тромбоцитов колеблется от 12 до 20% КЦТ), лейкоциты и лимфоциты – при ГС на гемосорбенте СКН ГУДС (гемосорбент углеродный ДНК-специфичный) объемом 200 мл (количество удаленных за процедуру лейкоцитов составляет в среднем 41% КЦЛ, а лимфоцитов – в среднем 28% КЦЛи). Данный гемосорбент эффективно удаляет лейкоциты, в основном гранулоциты, и незначительно влияет на уровень тромбоцитов и эритроцитов. Его сорбционные свойства сопоставимы со свойствами сорбционных материалов в колонках Cellsorba (Asahi Medical Co., Япония) и Adacolumn (Japan Immuno Research Laboratories Co., Япония) (Yamaji K. et al., 2001), предназначенных для сорбционного лейкоцитафереза.

Основным показанием к проведению ЭГК при РА была недостаточная эффективность традиционной медикаментозной терапии и/или невозможность ее проведения из-за возникновения осложнений или побочных эффектов. Операцией выбора являлся ПА в объеме 30-40% ОЦП. При уровне тромбоцитов выше 400 х 109/л в программу лечения включался тромбоцитаферез в виде ПТЦА, при уровне лимфоцитов выше 3 х 109/л – лейкоцитаферез – в виде ПЛЦА или сорбционного ЛЦА.

После курса ЭГК достоверно и значимо уменьшалось число лимфоцитов (в среднем на 20,2%) и тромбоцитов (в среднем на 36,1%), количество активированных NK-клеток (CD3-CD8+), В-лимфоцитов (CD20+), активированных клеток, несущих маркер HLA II. Сохранялся высоким уровень активированных клеток, несущих маркер CD25+. Увеличилось число клеток, готовых к апоптозу (CD95+). Несколько скорригировался дисбаланс цитокинов. В сыворотке снизился, оставаясь повышенным, уровень основного цитокина Т-хелперов 1 типа ИФН?, концентрация провоспалительных цитокинов ФНО?, ИЛ-1?, ИЛ-6, ИЛ-8. Повысилась концентрация противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ИЛ-1Ra, коэффициент ИЛ-1Ra/ИЛ-1?. Достоверно уменьшилась и практически достигла верхней границы нормы концентрация иммуноглобулинов и ЦИК. Существенно улучшились острофазовые показатели. В среднем на 30,3% снизилась СОЭ, на 72,0% – уровень СРБ, на 52,3% – титр РФ, на 21,2% – концентрация силовых кислот.

Через 3 недели после окончания лечения наблюдалась тенденция к возвращению большинства показателей, характеризующих субпопуляционный состав лимфоцитов, к уровню до начала лечения. Вновь нарастал, хотя и не достигал уровня до начала лечения дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Но оставалась на достигнутом уровне концентрация иммуноглобулинов и ЦИК.

Дополнительным эффектом ЭГК являлось повышение чувствительности к ГКС. Если до ЭГК к дозе 250 мг преднизолона и ниже было чувствительно 35% больных, то после ЭГК их доля увеличилась до 95%.

Курсовое применение ЭГК в форме неселективного ПА в сочетании с ТЦА или ЛЦА у больных РА с системными проявлениями привело к достоверному уменьшению активности заболевания. Индекс DAS4 снизился при этом на 37,6% с 3,78 ± 0,57 до 2,36 ± 0,45 балла (P<0,05). Хороший эффект был достигнут у 14,6% пациентов, у 51,2% – был умеренным, у 34,1% – отсутствовал. При этом полная ремиссия была достигнута у 20,3% больных, а у 22,0% отмечалось существенное улучшение. Достоверно улучшились показатели связанного со здоровьем качества жизни по шкале SF-36 (физическое функционирование, ролевое физическое функционирование, боль и жизненность). Показатель общего физического здоровья увеличился с 18,6 ± 2,8 до 30,2 ± 2,9 баллов (P<0,05).

Перекрестное исследование эффективности ЭГК при купировании обострения РА, предпринятое у 27 больных с целью выявить непосредственный вклад ЭГК в достигаемый эффект показало, что хороший эффект при использовании ЭГК был достигнут у большего числа больных (33,3% против 11,1% без ЭГК). Ситуации, когда положительный эффект достигнут не был, при использовании ЭГК отсутствовали (без ЭГК их было 14,8%). При применении ЭГК более выражено и быстро снижались показатели, характеризующие лабораторную активность заболевания: СОЭ, содержание лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, концентрация фибриногена, общего белка, сиаловых кислот, титр РФ. При этом достоверные и значимые различия наблюдались лишь в изменении уровня тромбоцитов и СОЭ.

Заключение

загрузка...