Оценку клинического эффекта осуществляли с учетом динамики симптомов заболевания, показателей лабораторных и инструментальных исследований, с использованием интегральных показателей: при ГЦД – шкалы N.P.Goldstein (1966) в модификации В.В.Полещука (1992), при подагре и гиперлипидемии – специально разработанных балльных шкал, при рассеянном склерозе – шкалы EDSS, при ревматоидном артрите – комбинированного индекса активности DAS4, рекомендованного Европейской противоревмати-ческой лигой (EULAR). Кроме этого оценивали общую длительность лечения, наличие и выраженность остаточных симптомов, продолжительность ремиссии (сохранения достигнутого эффекта), среднегодовое число рецидивов, показатели связанного со здоровьем качества жизни (опросник SF-36 Medical Outcomes Study Shot Form Health Survey Questionnaire – McHorney at al., 1992). В последнем случае в качестве нормальных показателей использовали данные, полученные у жителей Санкт-Петербурга Межнациональным центром исследования качества жизни (Новик А.А., Ионова Т.И., 2002).

Вариационно-статистическую обработку результатов экспериментов и клинических наблюдений производили на персональном компьютере с использованием электронных таблиц MS Exel и пакетов прикладных программ Statistica for Windows v.6,0 (Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997), InStat, Биостат (Гланц С., 1999). Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов описательной статистики. Рассчитывали среднее арифметическое (М), среднюю ошибку среднего арифметического (m), в ряде случаев медиану и показатель соответствия кси-квадрат (Х2). Достоверность изменения показателей внутри групп в ходе лечения оценивали с помощью t критерия Стьюдента для попарно связанных выборок (нормальное распределение) и критерия Вилкоксона для парных сравнений (распределение, отличное от нормального), достоверность различий показателей между группами – с помощью t критерия Стьюдента для независимых выборок (нормальное распределение) и U критерия Манн-Уитни (распределение, отличное от нормального). За величину статистической значимости было принято 0,05. Для изучения взаимосвязей применяли корреляционный и регрессионный анализ.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эфферентная терапия при болезнях накопления

Среди всех метаболических заболеваний выделяется группа болезней, характеризующаяся отложением или накоплением в тканях избыточного количества отдельных метаболитов, получившая название болезней накопления (Rosenberg L.E., 1996). Основанием для такого выделения является наличие у них общих признаков (причина – врожденная или приобретенная (редко) ошибка метаболизма; основа патогенеза – накопление в тканях избыточного количества компонентов внутренней среды и метаболитов, преимущественное повреждение органов и тканей, которые участвуют в депонировании, удалении из организма причинного вещества, а также в которых оно в норме участвует в обмене веществ; неспецифическое асептическое хроническое воспаление в поврежденных органах, приводящее к постепенному замещению функциональной ткани на рубцовую; наличие органоспецифической иммунопатологической реакции, усиливающей повреждение), позволяющее рассматривать данную группу заболеваний с единой точки зрения и предполагающее наличие общих лечебных подходов. Накапливаться могут крупные молекулы, такие как гликоген, сфинголипиды, мукополисахариды, эфиры холестерина, небольшие органические молекулы, например мочевая кислота или отдельные аминокислоты и металлы, например железо и медь.

Гепатоцеребральная дистрофия

В настоящее время терапия ГЦД заключается в длительном поддержании отрицательного медного баланса организма. Это достигается за счет уменьшения всасывания меди в кишечнике (диета, препараты цинка) и активизации выведения ее из организма. Основным терапевтическим воздействием является опосредованная эфферентная терапия D-пеницилламином.

Как показали наши исследования, поскольку D-пеницилламин (купренил) не является селективным комплексоном, на фоне его применения усиливается выведение из организма других элементов, главным образом кальция, магния, стронция, кадмия, а также хрома, свинца, марганца, никеля, кобальта, молибдена, циркония с формированием гипоатомовитозов. Описанные побочные эффекты купренила сопоставимы с симптомами микроэлементозов данных элементов (Сусликов В.Л., 2000).

Методы агрессивной эфферентной терапии (в том числе ЭГК) показаны при неврологической и/или соматической экзацербации (обострении, ухудшении, нарастании симптомов), возникающей вследствие и/или несмотря на консервативную терапию. Это может произойти при нарушении диеты, системной воспалительной реакции, остром инфекционном заболевании (особенно сопровождающемся поражением печени), стрессе и других состояниях, способных привести к декомпенсации напряженно функционирующей функциональной системы детоксикации организма.

Основным патогенетическим фактором повреждения при ГЦД является свободная (нецерулоплазминовая) медь. Поскольку она находится в плазме крови в неионизированной форме и связана с аминокислотами, пептидами, купренилом, операцией, позволяющей эффективно удалять ее из плазмы крови, является ГФ (коэффициент просеивания свободной меди у гемофильтра HF80 – 0,92 ± 0,04). При ГФ с объемом замещения, равным 3-м ОЦК, за процедуру удаляется в среднем 61,5 ± 4,7 мкмоля свободной меди, что достоверно выше (P<0,05), чем при – ПО в объеме 1 ОЦП (20 ± 3,2 мкмоля) и при ПС с использованием гемосорбента ФАС в объеме 1 ОЦП (6,6 ± 2,5 мкмоля).

ГФ и комбинации ПО и ПС (ПО+ПС) по-разному влияют на лабораторные показатели. После ГФ достоверно снижаются концентрации мочевины (в среднем на 40,6%), креатинина (в среднем на 29,6%), общей (в среднем на 39,2%) и свободной (в среднем на 68,0%) меди. После ПО+ПС достоверно уменьшаются активность АлАТ (в среднем на 41,3%), уровень IgG (в среднем на 41,4%) и ЦИК (в среднем на 96,2%), за счет трансфузии с донорской плазмой возрастает концентрация церулоплазмина (в среднем на 37,5%). Данные положительные сдвиги важны при лечении абдоминальной формы ГЦД.

При сравнении эффективности комбинации ПО+ПС и ГФ было установлено, что после комплексного лечения, включающего ПО+ПС, тяжесть состояния по шкале Гольдштейна-Полещука уменьшилась в среднем с 18,2 ± 2,8 до 14,3 ± 2,6 балла, а при включении в программу лечения ГФ с 21,6 ± 3,2 до 12,5 ± 2,5 балла. При этом достоверное улучшение состояния (P<0,05) наступило только во втором случае. Клинически это проявлялось уменьшением гиперкинезов, экстрапирамидной симптоматики, снижением мышечного тонуса, улучшением координации движений, артикуляции, почерка, уменьшением тяжести в правом подреберье.

Летальный исход в ближайшие 2 месяца после окончания лечения наступил в результате прогрессирующей печеночной недостаточности в 2 случаях (по 1 в группе ПО+ПС и ГФ) у пациентов старше 50 лет, длительное время получающих медьэлиминирующую терапию. В первом случае декомпенсация произошла на фоне обострения вирусного гепатита В, во втором – в результате развития гепатоклеточной карциномы. У обоих умерших при вскрытии обнаружено состояние печени не совместимое с жизнью.

Наиболее тяжелой формой ГЦД является ригидно-аритмогиперкинети-ческая. Она возникает в молодом возрасте и проявляется быстрым, часто жизнеугрожающим, нарастанием неврологической симптоматики. В этом случае перспективно использование сочетания ГФ и ЛквС. После ГФ происходит снижение концентрации свободной меди плазмы крови (с 8,12 ± 1,22 до 2,96 ±0,45, P<0,05) при отсутствии существенной динамики ее содержания в ликворе. ЛквС в отличие от ГФ напрямую эффективно удаляет медь из ликвора. Однако из-за постоянного поступления в ликвор меди из плазмы крови (коэффициент проницаемости ликвор/плазма для меди при данной форме ГЦД превышает 0,77 при норме <0,25), значимое снижение уровня меди в ликворе (с 6,22 ± 0,97 до 1,72 ± 0,47 мкмоль/л) возможно только в том случае, если ЛквС предшествует эффективная ГФ. Снижение уровня меди в ликворе сопровождается прекращением нарастания и частичным регрессом неврологической симптоматики.

Таким образом, проведение ЭГК у больных ГЦД позволяет стабилизировать их состояние, приводит к купированию или существенному уменьшению явлений соматической и неврологической экзацербации. Относительным противопоказанием (при отсутствии возможности трансплантации печени) к ее использованию является несовместимое с жизнью поражение печени.

Подагра

В основе патогенеза подагры лежит накопление в организме МК вследствие ее избыточного образования или недостаточного выведения. Выбор метода ЭТ, предпочтительного для удаления МК, определяется ее свойствами: небольшой молекулярной массой, гидрофильностью и полярностью. Проведенное нами сравнение эффективности удаления МК диализными и сорбционно-аферезными методами и ее суточной экскреции с мочой показало (рис.1), что ГД сопоставим по эффективности с суточной экскрецией МК здоровыми почками, ПАПД (5 обменов в сутки) – в 2,5 раза, ПС и ПО – в 5 раз, ПА – в 10 раз, КА – в 20 раз менее эффективны. Проведение ГД показано при развитии у больного ХПН и резком снижении суточной экскреции МК. При сохранности экскреторных функций почек, но неспособности их обеспечивать отрицательный баланс МК в организме процедурой выбора является ПС с использованием неспецифических углеродных гемосорбентов в объеме не менее 1 ОЦП или ее комбинация с КА. Элиминация МК у больных подагрой при ПС колеблется от 70 до 98% (в среднем 87,1 ± 5,7%), а при КА, как правило, не превышает 30%.

При сравнении 3-х вариантов ЭГК установлено, что при сочетании ПА с ПС и ПО КСАП у больных подагрой за курс удаляется 800-1400 мг, в то время как за курс ПА – всего 300-450 мг, а за курс ПО КСАП – 500-800 мг.

Выраженность снижения концентрации МК в ходе курса ЭГК зависит главным образом от ее начальной концентрации (коэффициент корреляции r = 0,57, P<0,05), отражающей особенности метаболизма и являющейся результирующей образования МК в организме, поступления ее из тканей, удаления почками и через ЖКТ.

Дополнительно к прямому удалению МК из крови у большинства (72,9%) больных ЭГК способствует увеличению ее почечного клиренса. Она благоприятно влияет на первично измененную (сниженную или увеличенную) клубочковую фильтрацию. У 72,7% больных со сниженной <75 мл/мин. клубочковой фильтрации она увеличилась, а у 44,4% больных с увеличенной >125 мл/мин. клубочковой фильтрацией она уменьшилась. Отрицательного влияния ЭГК на этот показатель не было отмечено ни у одного пациента.

Кроме положительного влияния на обмен МК все использованные нами варианты ЭГК оказывали нормализующее действие на другие патологически измененные показатели состава крови: СОЭ, концентрацию фибриногена, IgG, IgA, сиаловых кислот, уровень ЦИК и ?-ЛП. Нормализация РТМЛ с почечными АГ у ряда больных свидетельствовала об уменьшении выраженности иммуновоспалительного процесса в почках.

Клинический эффект лечения, оцениваемый по динамике основных симптомов (общая слабость, выраженность артралгий, местных воспалитель-ных явлений в пораженных суставах), зависел от применяемого варианта ЭГК. Наиболее эффективным было сочетание ПА с ПС (две процедуры) и ПО КСАП (2-3 процедуры). В этом случае положительный эффект был получен у 95% больных, причем у 82% он был выраженным.

У 17 (5,2%) больных в ходе проведения ЭГК возник эпизод острого подагрического артрита, который полностью (12 чел.) или частично (5 чел.)

был купирован дополнительным назначением ГКС.

Курсовая ЭГК является эффективным методом лечения подагры, однако она позволяет достичь лишь тактических целей лечения – интенсифицировать удаление мочевой кислоты на относительно короткий промежуток времени. Этого обычно достаточно в начальной стадии заболевания, при редких рецидивах подагрического артрита.

При хронической подагре с тофусами и частыми обострениями подагрического артрита целесообразно продолжение курса процедур программным лечением, при котором 1-2 процедуры ЭГК повторяются с периодичностью 1-2 месяца.

При программном использовании плазмосорбционных технологий ЭГК концентрация МК снижалась после каждого цикла лечения и возрастала к началу следующего. При этом отмечалось постепенное снижение базальной концентрации МК, свидетельствующей, наряду с уменьшением тофусов (стало заметным с середины второго года наблюдения) об истощении ее запасов в организме (рис.2).

У пациентов с обострениями в начале лечения 1 – 2 раза в год достоверное сокращение среднегодового числа рецидивов и, соответственно, удлинение периода ремиссии (рис. 3) наблюдалось на 3-й год комплексной терапии (период ремиссии удлинился в среднем с 9 до 18 месяцев) у больных с частыми обострениями (чаще 2-х раз в год) достоверные изменения появились уже на второй год терапии (период ремиссии увеличился вначале с 3-х до 6-ти, а затем и до 12-ти месяцев).

Комплексное лечение, включающую программную ЭГК, позволило существенно повысить связанное со здоровьем качество жизни пациентов. К концу периода наблюдения показатель общего физического здоровья больных достоверно улучшился в среднем с 36 до 52 баллов, все измененные показатели КЖ (ролевое физическое функционирование, жизненность, общее здоровье, боль) приблизились к нормальным значениям.

Таким образом, комплексное лечение больных хронической подагрой с тофусами, включающее программную ЭГК, позволяет достичь и длительно поддерживать отрицательный баланс МК, способствует постепенному истощению ее запасов в организме, приводит к урежению, а часто, и к полному прекращению приступов подагрического артрита, достижению стойкой ремиссии, повышению КЖ пациентов. Эффект достигается как за счет прямого удаления МК в ходе перфузионных процедур, так и за счет опосредованного увеличения почечного клиренса МК.

Атерогенные гиперлипидемии

Основным фактором патогенеза атерогенных ГЛП и связанного с ними атеросклероза являются ХС и атерогенные ЛП. Основной целью лечения является истощение запасов ХС в организме. Это достигается путем соблюдения диеты, применения гиполипидемических медикаментозных средств и использования ЭТ, получившей в этом случае название ЛНП афереза. ЛНП аферез, обеспечивающий эффективное, селективное и интенсивное удаление ХС и атерогенных ЛП, уже более 20 лет активно используется за рубежом (Bambauer R. и соавт., 1999, Higashikata Т., Mabuchi Н., 2003 и др.), но к сожалению, практически не доступен в России из-за высокой стоимости расходных материалов. Распространение в нашей стране получили лишь неселективный ПА и ПО КСАП, представляющий собой комбинацию КА и ПС.

Как показали проведенные исследования, при ПА в объеме 35% ОЦП удаляется в среднем 26 ± 2,8% веществ, циркулирующих в крови. При ПО КСАП эффективность удаления увеличивается с увеличением объема эксфузированной плазмы. При этом за курс из 4-х процедур удаляется на 11,2% больше ОХС, на 18,5% больше Лп(а), на 23,4% больше ИК ЛП-АТ и столько же как и при ПА ХС-ЛПНП. Это примерно соответствует 1 процедуре ЛНП афереза (Thompson G.R., 2003). Количество удаленного вещества тем больше, чем больше его начальная концентрация в плазме крови больного. Лимитирующими факторами являются: при ПА – ОЭП (не более 40% ОЦП без использования белоксодержащих замещающих инфузионных растворов), при ПО КСАП – ОЭП (не более 1 ОЦП) и коэффициент элиминации при КСОП. Дальнейшее увеличение объемов эксфузии и количества процедур нецелесообразно из-за недостаточной селективности удаления компонентов плазмы и повышения риска возникновения побочных эффектов.

После снижения уровня ХС и ТГ в ходе процедуры ЭГК происходит достаточно быстрое его восстановление, которое можно объяснить перераспределением из интерстициального пространства и тканевых (клеточных) депо (Лопухин Ю.М. и соавт., 1983) и, возможно, увеличением всасывания и активацией синтеза.

При программном применении ПО КСАП у пациентов отсутствовало достоверное снижение базальной концентрации ОХС (рис. 4), описанное при программном применении ЛНП афереза и свидетельствующее о постепенном истощении запасов ХС в организме (Saal S.D. et al., 1989, Карпов Р.С. и соавт., 1998). Колебания концентрации ХС-ЛПНП происходили синхронно с колебаниями ОХС. Колебания концентрации ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПВП были выражены незначительно и иногда находились в противофазе к колебаниям концентрации ХС-ЛПНП. Усредненная межцикловая концентрация ОХС колебалась между 6 и 7 ммоль/л, ХС-ЛПНП – между 4 и 5 ммоль/л, ХС-ЛПВП – между 1 и 1,5 ммоль/л, без тенденции к снижению.

Как после ПА, так и после ПО КСАП существенно уменьшались: скорость агрегации эритроцитов (на 15-19%), количество тромбоцитов (на 25-30%), концентрация фибриногена (на 24-29%) и вязкость крови при скорости сдвига 1 с-1 (на 28-30%), т.е. при условиях, моделирующих ток крови в микроциркуляторном русле. Вязкость крови при скорости сдвига 1 с-1 имела сильную положительную корреляционную связь с концентрацией фибриногена (коэффициент корреляции r = 0,70, P<0,05) и сильную отрицательную связь с индексом ДЭ (коэффициент корреляции r = -0,86, P<0,05). ДЭ дополнительно имела отрицательную корреляционную связь средней силы с концентрацией фибриногена (коэффициент корреляции r = -0,56, P<0,05) и ОХС плазмы крови (коэффициент корреляции r = -0,51, P<0,05). Связь ДЭ с концентрацией ОХС в плазме крови косвенно подтверждает концепцию холестериноза (Лопухин Ю.М. и соавт., 1983). Перераспределение ХС из очень быстро обменивающегося пула, к которому относится и ХС мембран клеток крови, приводит к улучшению их функционирования.

Следует отметить, что положительные сдвиги индекса ДЭ были более стойкими, чем сдвиги в концентрации ОХС в плазме. Концентрация ОХС в плазме крови к концу 1-го месяца после окончания лечения достигла исходных значений. Регресс индекса ДЭ проходил более медленно.

Изменения реологических показателей были однотипны как при использовании ПА, так и ПО КСАП. Различия между этими группами были недостоверны (Р>0,05). Через 1 месяц после окончания ЭГК достигнутый эффект сохранялся.

После ЭГК у всех пациентов отмечался прирост дилатации плечевой артерии после декомпрессии от 8 до 14%, что являлось достоверным критерием улучшения функции эндотелия (P<0,05), дисфункция которого по современным представлениям играет одну из ключевых ролей в патогенезе атеросклероза (Демченко Е.А. и соавт., 2005). Однако, несмотря на положительную динамику, показатели эндотелийзависимой вазодилатации не достигали нормальных значений.

Снижение индекса НОМА (Homeostatic Model Assessment) в среднем с 3,1 до 2,1 (P>0,05) при норме < 2,7 отражало уменьшение степени инсулинорезистентности.