Delist.ru

Разработка и оценка адекватности in vivo моделей для исследования сердечно-сосудистой системы (21.08.2007)

Автор: Мурашев Аркадий Николаевич

Итак, обнаружены различия в гемодинамических эффектах ЕТ-1, введенного в RVLM, у нормотензивных и гипертензивных крыс. ЕТ-1 вызывает более выраженную гипотензию у SHR-SP, чем у WKY, не смотря на одинаковый уровень брадикардии. При введении в RVLM блокатора ETВ-рецепторов наблюдались еще более выраженные различия между нормотензивными и гипертензивными животными: у WKY – гипотензия и брадикардия, у SHR-SP – тахикардия и тенденция к повышению АД. Не было обнаружено статистически значимых различий между SHR-SP и WKY в гемодинамических ответах на блокатор ETА-рецепторов. Однако блокада ETА-рецепторов только у нормотензивных крыс полностью предотвращала гемодинамические эффекты ЕТ-1. У гипертензивных животных снижение АД и ЧСС под действием ЕТ-1 сохранилось, хотя и было выражено в меньшей степени. Блокада ETВ-рецепторов также вызывала существенные различия в эффектах ET-1 у SHR-SP и WKY. Таким образом, показано, что ЕТ-1 играет важную роль в центральных механизмах регуляции сердечно-сосудистой системы, и при гипертонии эти механизмы существенно изменены, что и может быть одной из причин повышения АД на патологически высокий уровень.

1. Впервые проведено комплексное исследование функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы у крыс SHR-SP. Повышенный симпатический тонус сердца и сосудов, пониженная чувствительность барорефлекса, фактор наследуемости высокого артериального давления с участием Y-хромосомы и митохондриальной ДНК, возможность фармакологической коррекции уровня артериального давления с помощью моксонидина (гипотензивного препарата центрального действия), проявляющего аналогичные наблюдаемым у человека терапевтический гипотензивный и побочный седативный эффекты, свидетельствуют о том, что крысы, имеющие артериальное давление диастолическое около 150 мм рт.ст. и систолическое около 200 мм рт.ст., являются адекватной моделью артериальной гипертонии. Крысы SHR-SP являются адекватной моделью для изучения физиологических механизмов повышения симпатического тонуса сердца и сосудов, а также барорефлекторной регуляции.

2. Впервые обнаружено, что эндотелин, введенный внутривенно на фоне блокады синтеза оксида азота с помощью L-NAME, вызывает у бодрствующих мышей и крыс экстрасистолию и атриовентрикулярный блок. Уретановый наркоз уменьшает, а ганглиоблокатор гексаметоний полностью подавляет аритмогенные свойства эндотелина в условиях блокады NO-синтазы. Аритмия, вызванная эндотелином, уменьшается при блокаде парасимпатической нервной системы атропином главным образом за счёт устранения последствий снижения синтеза оксида азота. Атенолол (блокатор симпатической нервной системы) подавляет собственные аритмогенные эффекты эндотелина.

3. Доказано, что билатеральная окклюзия сонных артерий в течение 40-50 минут у бодрствующих крыс SHR-SP вызывает структурные нарушения митохондрий в дендритах пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа, сопровождается гипертензией и тахикардией, которые являются компенсаторной реакцией сердечно-сосудистой системы на ишемию головного мозга, а также является причиной гибели животных, что указывает на адекватность данной модели глобальной ишемии головного мозга, в отличие от нормотензивных крыс, у которых для создания ишемии головного мозга требуется дополнительный отягощающий фактор - снижение АД до 50 мм рт.ст.

4. Разработана новая экспериментальная модель, позволяющая количественно изучать процессы фильтрации и реабсорбции жидкости в микроциркуляторном сосудистом русле у наркотизированных крыс путем измерения артериовенозной разности плотности крови при постуральных изменениях. Впервые показано, что такие фармакологические препараты, влияющие на транскапиллярный обмен жидкости, как дафлон, фуросемид и каррагенин, оказывают влияние на артериовенозную разность плотности крови при постуральных изменениях у наркотизированных крыс, что доказывает адекватность данной биомодели для изучения механизмов развития отеков и для исследования противоотечных препаратов.

5. Гипотензивная реакция, обнаруженная у крыс SHR-SP при стрессе, позволяет рекомендовать эту модель для исследования механизмов нарушения адаптации сердечно-сосудистой системы на стрессорное воздействие.

6. Обнаружено, что антидепрессанты дезипрамин и детринтол, вызывая одинаковые седативные эффекты у крыс SHR-SP, по-разному воздействуют на артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Крысы SHR-SP могут быть использованы при исследовании антидепрессантов с целью выявления у них гемодинамических эффектов при артериальной гипертонии.

7. Показано, что эндотелин является важным регуляторным пептидом периферического и центрального действия, имеющий широкий спектр влияния на сердечно-сосудистую систему. Доказано, что важными патогенетическими факторами артериальной гипертонии у крыс SHR-SP являются изменения во взаимодействии эндотелина и оксида азота.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Медведев О.С., Мартынова Е.Р., Мурашев А.Н., Дугин С.Ф. Показатели системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих и наркотизированных нембуталом или уретаном крыс // Физиол. журн. СССР. - 1989. №1. - С.143-145.

Мартынова Е.Р., Мурашев А.Н., Давыдова С.А., Медведев О.С. Седречно-сосудистые эффекты эндотелина у бодрствующих крыс с нормальным и искусственно повышенным уровнем атриопептида в крови // Физиол. журн. СССР. - 1991. №2. - С.73-81.

Medvedev O.S., Martynova E.R., Murashev A.N. Regional peculiarities of vascular effects of opioid peptides and endothelin in experiments on conscious rats // Sov. Med. Rev. A. Cardiology. - 1991. Vol.3. - P.51-87.

Мурашев А.Н., Медведев О.С., Давыдова С.А. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения. Саратов.: Из-во Саратов-ского университета. 1992. - 46 c.

Давыдова С.А., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Влияние эндотелина на гемодинамику и сердечную сократимость бодрствующих крыс с нормальным и искусственно увеличенным уровнем атриопептида в крови // Эксперим. и клин. фармакол. - 1994. Т.57, №4. - С.21-24.

Давыдова С.А., Мурашев А.Н., Беспалова Ж.Д., Медведев О.С. Действие эндотелина на артериальное давление и венозный тонус у бодрствующих крыс с нормальным и искусственно увеличенным уровнем атриопептида в крови // Эксперим. и клин. фармакол. - 1994. Т.57, №3. - С.11-15.

Вундер П.А., Мурашев А.Н. Принцип "плюс-минус" взаимодействия и роль основных типов нейро-гормональных взаимосвязей в осуществлении гомеостазиса и развития организма // Успехи соврем.биол. - 1994. Т.114, Вып.2. - С.171-182.

Майоров Д.Н., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Гипотензивный эффект клонидина в условиях прямой и радиотелеметрической регистрации артериального давления у крыс // Эксперим. и клин. фармакол. - 1995, Т.58, №6. - C.19-21.

Мурашев А.Н., Кундузова О.Р., Хохлова О.Н., Медведева Н.А., Медведев О.С. Хронобиологические аспекты гемодинамических эффектов клонидина у крыс Вистар в условиях иммобилизационного стресса // Эксперим. и клин. фармакол. - 1997. Т.60, №4. - С. 32-34.

Кундузова О.Р., Мурашев А.Н., Медведева Н.А., Медведев О.С. Сравнительный анализ действия препаратов клонидинового ряда в зависимости от метода регистрации артериального давления // Эксперим. и клин. фармакол. - 1997. Т.60, №6. - С.10-12.

Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.N., Medvedeva N.A. Chronopharmacological dependence of antihypertensive effects of the imidazoline-like drugs in stroke-prone spontaneously hypertensive rats // J. Auton. Nerv. Syst. - 1998. Vol.72, №2-3. - P.170-176.

Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.N., Medvedeva N.A. Influence of sino-aortic barodenervation on the cardiovascular effects of imidazoline-like drugs //J. Auton. Nerv. Syst. - 1998. Vol.72, №2-3. - P.205-209.

Монастырская Е.А., Мурашев А.Н., Хохлова О.Н., Сапрунова В.Б., Коршунов В.А., Кошелев В.Б. Генетические аспекты артериальной гипертен-зии: роль Y-хромосомы и митохондриальной ДНК // Рос. физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. - 2000. Т.86, №6. - C.671-680.

Коршунов В.А., Мурашев А.Н., Ивашев М.Н., Дугин С.Ф., Медведев О.С. Гемодинамические эффекты тетриндола в условиях блокады синтеза оксида азота у бодрствующих нормотензивных мышей и крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2000. Т.130, №8. - C.193-195.

Кузьмин А.И., Лодыгин Д.Н., Каленикова Е.И., Бычкова Е.Ю., Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Фармакологический анализ роли центральных ?2-адренергических и имидазолиновых рецепторов в механизме гипотензивного действия клонидина у крыс // Эксперим. клин. фармакол. - 2000. Т.63, №4. - С.24-28.

Коршунов В.А., Мурашев А.Н., Ивашев М.Н., Дугин С.Ф., Медведев О.С. Сравнительное изучение гемодинамических эффектов антидепрессантов (тетриндола и дезипрамина) при иммобилизационном стрессе у гипертензивных крыс // Эксперим. клин. фармакол. - 2000. Т.63, №5. - С.18-20.

Петров В.П., Медведев О.С., Соломин М.Ю., Мурашев А.Н. Методические указания по изучению гипотензивной активности фармакологических веществ / Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: 2000. - С.220-224.

Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Лаврова Л.Н., Медведев О.С. Эффекты хронического введения моксонидина у гипертензивных крыс SHR-SP // Эксперим. клин. фармакол. - 2000. Т.63. №5. - С. 21-23.

Мурашев А.Н., Бирюков Р.И., Хохлова О.Н., Медведев О.С. Метод измерения транскапиллярного обмена жидкости у наркотизированных крыс // Эксперим. клин. фармакол. - 2000. Т.63. №6. - С. 64-66.

Мурашев А.Н., Бирюков Р.И., Хохлова О.Н., Медведев О.С. Влияние дафлона на транскапиллярный обмен жидкости в задних конечностях у анестезированных крыс Wistar // Эксперим. клин. фарма-кол. - 2001. Т.64. №2. - С.67-68.

Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Роль I1-имидазолиновых и (2-адренорецепторов в реализации гемодинамических эффектов моксонидина при его локальной инъекции в ростровентролатеральную зону продолговатого мозга // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2001. Т.131, №4. - С.399-402.

Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Роль ростровентролатеральной зоны продолговатого мозга в изменении моксонидином кардиохронотропной регуляции // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2001. Т.132, №11. - С.538-541.

Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Лаврова Л.Н., Медведев О.С. Влияние моксонидина на кардиохронотропные механизмы регуляции у гипертензивных крыс SHR-SP // Эксперим. клин. фармакол. - 2001. Т.64, №1. - С.42-45.

Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Лаврова Л.Н., Медведев О.С. Участие I1-имидазолиновых и (2-адренорецепторов рецепторов центральной и периферической локализации в реализации гипотензивного и отрицательного хронотропного эффектов моксонидина // Эксперим. клин. фармакол. - 2001. Т.64, №6. - С.23-26.

Пономарева Т.И., Хохлова О.Н., Туховская Е.А., Мурашев А.Н. Эффекты центрального эндотелина-1 у нормотензивных и спонтанно гипертензивных крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2003. Т.135, №3. - С. 275-278.

Мурашев А.Н., Ржевский Д.И., Коршунов В.А., Лобанов А.В. Аритмогенные свойства ET-1 в условиях блокады NO-синтазы с помощью L-NAME у мышей NMRI // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2003. №4. - C.432-436.

Лобанов А.В., Ржевский Д.И., Коршунов В.А., Мурашев А.Н. Влияние блокады холинорецепторов и адренорецепторов на аритмогенные свойства эндотелина-1 в условиях ингибирования синтеза оксида азота у бодрствующих мышей // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2004. Т.137, №2. - С.129-133.

Заргарова Т.А., Мурашев А.Н., Гуськова Т.А., Герасимов В.Б., Аксенова О.Г., Ягудина Р.И. Методические рекомендации по инспектированию лаборатории (организации, выполняющей доклинические исследования) / Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией Р.У.Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2005. - 832 с. - C.28-41.

Петров В.И., Медведев О.С., Соломин М.Ю., Мурашев А.Н. Методические указания по изучению гипотензивной активности фармакологических веществ / Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией Р.У.Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2005. – 832 с. - С.444-452.

Дынник В.В., Грушин К.С., Корыстова А.Ф., Ненов М.Н., Мурашев А.Н., Кокоз Ю.М. Стабилизирующая роль аргинина и NO в регуляции потенциалзависимого Са2+-тока L-типа в клетках миокарда // ДАН. - 2005. Т.404, №5. - С.694-697.

Ржевский Д.И., Драницына С.М., Байдакова Л.К., Мурашев А.Н., Костанян И.А. Гемодинамические эффекты пептидных фрагментов фактора дифференцировки HLDF // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 2006. №6. - С.652-656.

загрузка...