анти-Xа активность

(МЕ/мл)

Число больных

Клексан

40мг 2 раза в сутки (80 мг) 0,68±0,05*

60 мг 2 раза в сутки (120 мг) 0,72±0,06*

Фраксипарин 0,6 мл 2 раза в сутки (1,2 мл) 0,54±0,06 N=24

Фрагмин 5000 МЕ 2 раза в сутки (10000 МЕ) 0,51±0,06 N=28

Примечание. Знак ”*” различия достоверны по сравнению с группой фраксипарина и фрагмина

Применение средних доз НМГ приводило к достоверному возрастанию анти-Xа активности (табл. 23); при этом, уровень анти-Xа активности клексана 0,68±0,05 МЕ/мл и 0,72±0,06 МЕ/мл (доза 80 мг и 120 мг соответственно) увеличивался в большей степени, достоверно отличаясь от анти-Xа активности фраксипарина (0,54±0,06) и фрагмина (0,51±0,06). Анти-Xа активность фраксипарина и фрагмина не различались (p>0,05) (рис.29).

Рис 29.

Таким образом, при назначении средних доз НМГ антикоагулянтный эффект клексана (по активности фактора Xа) был выше по сравнению с фраксипарином и фрагмином.

При назначении высоких лечебных доз анти-Xа активность клексана (160 мг) составляла 0,79±0,05 МЕ/мл, анти-Xа активность фраксипарина (1,8 мл)- 0,68±0,04 МЕ/мл и анти-Xа активность фрагмина (15000 МЕ) - 0,62±0,06 МЕ/мл, что соответствует терапевтическому диапазону значений для лечения НМГ (N=0,5-1 МЕ/мл) (табл. 24).

Таблица 24.

Уровень анти - Xа активности при использовании высоких доз

НМГ у онкологических больных

(n=46) (X±м)

анти-Xа активность

(МЕ/мл)

Число больных

Клексан 80мг 2 раза в сутки (160 мг) 0,79±0,05* N=14

Фраксипарин 0,9 мл 2 раза в сутки (1,8 мл) 0,66±0,04 N=16

Фрагмин 15000 МЕ в сутки 0,62±0,06 N=16

Примечание. Знак ”*”различия достоверны по сравнению с группой фраксипарина и фрагмина

Антикоагулянтный эффект клексана (160мг) при оценке его по концентрации анти-Xа активности в плазме был достоверно выше по сравнению с фраксипарином (1,8мл) и фрагмином (15000 МЕ). (Рис.30).

Таким образом, у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи измерения анти-Xа активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина), определяемые по концентрации анти-Xа активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1 МЕ/мл) НМГ (рис. 31). При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов антикоагулянтный эффект клексана, фраксипарина, фрагмина (по анти-Xа активности) был одинаковый (p>0,05). При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Xа активности наблюдался при применении клексана.

1. У онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, выражающимися в увеличении содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне гиперфибриногенемии и усилении агрегационных свойств тромбоцитов.

2. У 17% онкологических больных гемостазиологический скрининг не выявляет изменений в системе гемостаза; только расширенное исследование позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии.

3. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана и фраксипарина) до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования; низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина (антитромбина III и протеина С) и поддерживают защитную функцию фибринолиза, что достоверно снижает частоту тромботических осложнений, не увеличивая число геморрагических осложнений:

-у больных опухолями опорно-двигательного аппарата тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в то же время в группе, получающей клексан – в 2% случаях;

-у онкогинекологических больных тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в группе, получающей фраксипарин – в 6% случаях, в группе, получающей клексан – в 5% случаях;

4. Под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови. На фоне значительной активации прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза наблюдается резкое снижение антитромбиновой активности плазмы (антитромбина III и протеина С) и компонентов фибринолиза. Указанные изменения начинаются уже после 1 курса химиотерапии, усиливаясь к 3-4 курсу, что приводит к возрастанию риска развития тромбозов: 50% всех тромбозов развиваются после 3-4 курса химиотерапии.

5. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина) у онкологических больных на фоне химиотерапии, снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений:

- тромбозы в контрольной группе развились в 21% случаев, в то же время в группе, получающей низкомолекулярные гепарины – в 4% случаев; геморрагических осложнений не было.

6. а) У онкологических больных с тромбозами по сравнению с больными без тромбозов установлена выраженная гиперкоагуляция с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови. Определяется существенное укорочение АЧТВ, высокая концентрация фибриногена, РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне резкого снижения протеина С и плазминогена;

б) применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови. В то же время под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы (низкое содержание антитромбина III и протеина С), низкий уровень плазминогена, высокая агрегация тромбоцитов и высокое содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими признаками и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных.

7. Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, количества тромбоцитов со снижением их агрегационной способности, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования (Д-димера, РКМФ, фактора Виллебранда). Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, приводит к восстановлению числа тромбоцитов (и агрегации) и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

8. Впервые у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи определения анти-Xа активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина), определяемые по концентрации анти-Xа активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1 МЕ/мл) НМГ. При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов анти-Xа активность клексана, фраксипарина и фрагмина была одинаковой. При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Xа активности наблюдался при применении клексана.

9.Укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения уровня протеина С и плазминогена являются гемостазиологическими факторами риска развития тромботических осложнений, которые необходимо учитывать при назначении антикоагулянтной терапии для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения частоты тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

10. При оценке степени риска развития венозного тромбоза и назначении НМГ, доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных клинических и гемостазиологических факторов риска. Показателем эффективности и продолжительности применения НМГ является снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда).