1. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений при хирургическом лечении больных опухолями опорно-двигательного аппарата.

2. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений при хирургическом лечении онкогинекологических больных.

3. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза и частоту тромботических осложнений у онкологических больных, получающих химиотерапию.

4. Изучить влияние НМГ на состояние системы гемостаза у онкологических больных с тромбозами, получающих химиотерапию.

5.Выделить гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений у онкологических больных.

6. Разработать режимы введения НМГ в зависимости от факторов риска.

7. Разработать практические рекомендации по применению НМГ у онкологических больных.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное исследование основных звеньев системы гемостаза по 13 показателям с маркерами внутрисосудистого свертывания крови при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных на современном методическом уровне.

Показано, что применение низкомолекулярных гепаринов до операции и в послеоперационном периоде (7-20 дней) у больных опухолями опорно-двигательного аппарата и онкогинекологических больных снижает активацию прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза, уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования. Низкомолекулярные гепарины способствуют восстановлению естественных ингибиторов тромбина и поддерживают защитную функцию фибринолиза, что приводит к снижению тромботических осложнений.

Под влиянием химиотерапии нарастает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови уже после 1 курса химиотерапии и, усиливаясь к 3-4 курсу, влечет за собой риск венозных тромбозов: 50% всех тромбозов развиваются после 3-4 курса химиотерапии. Применение низкомолекулярных гепаринов (клексана, фраксипарина и фрагмина) у онкологических больных на фоне химиотерапии снижает активацию внутрисосудистого свертывания крови и частоту тромботических осложнений.

У онкологических больных с тромбозами установлена выраженная гиперкоагуляция с признаками активного внутрисосудистого свертывания крови. Определяется существенное укорочение АЧТВ, высокая концентрация фибриногена, РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне резкого снижения протеина С и плазминогена. Применение низкомолекулярных гепаринов у онкологических больных с тромбозами на фоне химиотерапии снижает активацию прокоагулянтного звена системы гемостаза и уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови. В то же время, под действием химиотерапии сохраняется низкая антитромбиновая активность плазмы, низкий уровень плазминогена, высокая агрегация тромбоцитов и высокое содержание фактора Виллебранда, что является неблагоприятными прогностическими факторами и снижает эффективность лечения тромботических осложнений в этой группе больных. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных.

Период тромбоза и ТЭЛА может сопровождаться развитием подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с потреблением фибриногена, факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеина С, плазминогена, количества тромбоцитов со снижением их агрегационной способности, резким повышением маркеров внутрисосудистого тромбообразования. Применение низкомолекулярных гепаринов снижает интенсивность внутрисосудистого свертывания крови, приводит к восстановлению числа тромбоцитов (и агрегации) и является эффективным и адекватным методом лечения тромбозов и ТЭЛА у онкологических больных.

Впервые у онкологических больных оценка адекватности и безопасности терапии низкомолекулярными гепаринами была проведена при помощи определения анти-Xа активности. Дозы низкомолекулярных гепаринов, определяемые по концентрации анти-Xа активности в плазме, соответствовали терапевтическому диапазону значений профилактики (N=0,2-0,4 МЕ/мл) и лечения (N=0,5-1МЕ/мл) НМГ. При назначении профилактических доз низкомолекулярных гепаринов анти-Xа активность клексана, фраксипарина и фрагмина была одинаковой. При назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов максимальный уровень анти-Xа активности наблюдался при применении клексана.

Практическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что у онкологических больных до начала лечения имеет место гиперкоагуляция с признаками хронического внутрисосудистого свертывания крови, которая нарастает в послеоперационном периоде и под влиянием химиотерапии и играет ведущую роль в патогенезе тромботических осложнений.

У 17% онкологических больных гемостазиологический скрининг не выявляет изменений в системе гемостаза: только расширенное исследование позволяет обнаружить маркеры внутрисосудистого свертывания крови и тромбообразования (РКМФ, Д-димер, фактор Виллебранда, антитромбин III, протеин С), что дает возможность выработать тактику назначения антикоагулянтной терапии.

Низкомолекулярные гепарины являются патогенетически обоснованным методом профилактики и лечения тромботических осложнений:

- у больных опухолями опорно-двигательного аппарата тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаев, в группе, получающей клексан - в 2% случаев;

- у онкогинекологических больных тромбозы в контрольной группе развились в 13% случаях, в группе, получающей фраксипарин – в 6% случаях, в группе, получающей клексан - в 5% случаях;

- у онкологических больных, получающих химиотерапию, тромбозы в контрольной группе развились в 21% случаев против 4% случаев в группе, получающей НМГ;

- у онкологических больных с тромбозами применение низкомолекулярных гепаринов на фоне химиотерапии является адекватным, хотя и недостаточно эффективным методом лечения. Рецидивы венозных тромбозов наблюдались у 16% больных;

- у онкологических больных с тромбозами и ТЭЛА, развившимися на фоне подострого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, низкомолекулярные гепарины являются эффективным методом лечения.

Определение анти-Xа активности у онкологических больных позволило оценить адекватность и безопасность терапии низкомолекулярными гепаринами; геморрагических осложнений не было.

Гемостазиологические факторы риска развития тромботических осложнений, включающие укорочение АЧТВ, повышение концентрации фибриногена, содержания РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда на фоне снижения протеина С и плазминогена, необходимо учитывать при назначении антикоагулянтной терапии для коррекции нарушений системы гемостаза и снижения тромботических осложнений при хирургическом лечении и химиотерапии онкологических больных.

При оценке степени риска развития венозного тромбоза и назначении НМГ доза подбирается индивидуально в зависимости от веса тела, дополнительных клинических и гемостазиологических факторов риска. Показателем эффективности и продолжительности применения НМГ является снижение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РКМФ, Д-димера, фактора Виллебранда).

Внедрение в практику.

Результаты настоящего исследования и основные положения диссертации использованы в практической работе клинико-диагностической лаборатории, клинических отделений ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, а также при преподавании на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО МГМСУ.

По материалам диссертации опубликовано 43 работы.

Материалы диссертации доложены на V Ежегодной Российской Онкологической Конференции, Москва, 2001 г.; IX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2002 г.; на заседании Ученого Совета НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 2003 г.; на заседании Московского Онкологического Общества №507 от 29 апреля 2004 г.; 2-ой Международной конференции «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», Москва, 2004 г.; Семинаре пользователей анализатора «СТА компакт», Москва, 2005 г.; 3-ой Международной конференции «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», Москва, 2005 г.; заседании Совета Экспертов по проблемам гемостаза и антитромботической профилактики и терапии, Москва, 2006 г.; 4-ой Международной конференции «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии», Москва, 2006 г.; Семинаре пользователей анализатора «СТА компакт» и «СТА эволюшн», Москва, 2007 г.; 5-ой ежегодной конференции «Инфекции и сопроводительная терапия в онкологии и общей патологии», Москва, 2007 г.; XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007 г.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции лаборатории клинико-диагностической централизованного клинико-лабораторного отдела, хирургического отделения № 1 (опухолей опорно-двигательного аппарата), гинекологического отделения, отделения химиотерапии и отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ Клинической Онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 27 июня 2007 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и содержит введение, 8 глав, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 37 отечественных и 213 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 62 таблицами и 66 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Материалом для настоящего исследования послужили наблюдения за 680 онкологическими больными, которые получали лечение в НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в период с 2000 г. по 2006 г.

Клиническая характеристика больных опухолями

опорно-двигательного аппарата.

В эту группу входили 80 больных опухолями опорно-двигательного аппарата (мужчин - 45, женщин - 35). Возраст больных колебался от 16 до 77 лет (средний - 50 лет). Общее число пациентов старше 40 лет составило 46 больных (58%).