Delist.ru

Функциональное состояние эндотелия коронарных и периферических артерий у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнь; медикаментозная коррекция выявленных нарушений (18.02.2008)

Автор: СОБОЛЕВА Галина Николаевна

- патогенетическая значимость дисфункции эндотелия (состояние ЭЗВД коронарных артерий, активность гуморальных маркеров функции эндотелия) в развитии ишемии миокарда при неизмененных и малоизмененных коронарных артериях;

роль нарушений в системе серотонина и других нейромедиаторов, окислительного стресса во взаимосвязи с функциональным состоянием эндотелия в развитии КСХ;

характер нарушений вазорегулирующей функции эндотелия, активность гуморальных маркеров функции эндотелия во взаимосвязи с параметрами окислительного стресса у больных ГБ, ИБС, лиц с факторами риска атеросклероза;

характер воздействия современных ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, БРА, диуретиков, ?-блокатора, статинов на вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ГБ;

характер воздействия современного селетивного ингибитора обратного захвата серотонина, статинов на вазорегулирующю функцию эндотелия и коронарный резерв у больных ИБС.

Практическая значимость.

Впервые изучено значение комплексной оценки функционального состояния эндотелия в диагностике, подборе адекватной медикаментозной терапии у больных ИБС и ГБ. Выделены гипотензивные препараты, наиболее эффективно воздействующие не только на уровень АД, но и функцию эндотелия, окислительный стресс, что в современном понимании сердечно-сосудистого континуума позволит улучшить прогноз жизни в этой группе больных. Определен рациональный диагностический алгоритм КСХ, позволяющий адекватно оценить генез болевого синдрома в грудной клетке в клиниках с различными диагностическимим возможностями. Разработана методика проведения теста ЭЗВД коронарных артерий с интракоронарным введением АЦХ в т.ч. совмещенная с синтиграфией миокарда с целью уточнения диагноза ИБС у больных с малоизмененными/интактными коронарными артериями. Разработан новый способ оценки вазодилатирующей функции эндотелия плечевой артерии с расчетом коэффициента чувствительности напряжения сдвига на эндотелии. Выявлены группы больных КСХ с различными патогенетическими механизмами заболевания, для которых полученные в настоящей работе результаты позволяют определить адекватную стратегию медикаментозного лечения.

Внедрение в практику полученных результатов.

Результаты работы были внедрены в практику ФГУ РКНПК Росздрава и были использованы при разработке и внедрении образовательных программ по артериальной гипертонии, атеросклерозу и ИБС, проводимых под эгидой ВНОК в 2001-2007гг.

Апробация диссертации состоялась 6 ноября 2007 года на заседании Ученого Совета Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 58 печатных работ. Основные положения работы доложены на:

УI – XIII конгрессах «Человек и лекарство» ( Москва, 2000-2007); Всероссийских съездах кардиологов (Москва, 2000-2007; Санкт-Петербург, 2002); Съезде общества сердечной недостаточности ( Москва, 2004-2005); региональных научно-практических конференциях по актуальным проблемам кардиологии и школах по атеросклерозу, артериальной гипертонии, проведенных под эгидой ВНОК в г. Благовещенске, Барнауле, Владивостоке, Воронеже, Екатеринбурге, Ижевске, Иркутске, Краснодаре, Кемерово, Красноярске, Липецке, Новосибирске, Нижнем Новгороде, Пензе, Перми, Саратове, Самаре, Томске, Челябинске, Якутске в 1999-2007гг.;X Международном симпозиуме по атеросклерозу (Женева, Швейцария, 1998); Конгрессах Европейского общества по ядерной медицине ( Барселона, Испания, 1999; Париж, Франция, 2000); IX Конгрессе Международного общества сердечно-сосудистой фармакотерапии (Рио-де-Жанейро, Бразилия, 2000); XIУ Конгрессе Международного кардиологического общества (Сидней, Австралия, 2002); ежегодных Международных конференциях Eвропейского общества по гипертонии (1997-2007гг.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 219 источников. Работа содержит 30 таблиц и 33 рисунка.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Всего включено в исследование 342 человек, из них 78 больных ГБ ( 46м/ 32ж, ср.возраст 46,0±10,3 лет), 46 больных ГБ+ГХС ( 29м/17ж, ср.возраст 51,6±8,7лет, ср. ОХс 6,9±0,8 ммоль/л), 50 больных ИБС с коронарным атеросклерозом (35м/15ж, ср.возраст 54,2±6,7 лет, ср. ОХс 6,9±1,0 ммоль/л), 124 больных КСХ (33м/91ж, ср. возраст 50,9±10,6 лет, ср. ОХс 6,0±1,1 ммоль/л), 12 больных ГХС ( 8м/4ж, ср.возраст 37,0±3,4 лет, ср. ОХс 8,6±0,5 ммоль/л), 37 здоровых добровольцев в качестве контрольной группы (24м/13ж, ср.возраст 40,1±1,4 лет).

Критерии включения для обследованных групп больных были следующие:

Название группы Критерии включения

1.Контрольная группа Отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска атеросклероза.

2.Б-ные с кардиальным синдромом Х Возраст о т 30 до 65 лет, достоверные признаки ишемии миокарда по холтер-мониторированию ЭКГ или ВЭМ при малоизмененных к.а.

3. Б-ные с ИБС и атеросклерозом

коронарных артерий Возраст от 30 до 65 лет, признаки ишемии по ВЭМ или холтер-ЭКГ, не ранее 3-х мес после ОИМ.

4. Б-ные с ГБ

Доказанная эссенциальная гипертония, часть больных с ГЛЖ (ИММЛЖ > 100 для женщин и 120 г/м2 для мужчин)

В группе больных ГБ проводились исследования ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов NO плазмы, эндотелин-1 плазмы, параметры окислительного стресса, суточный профиль АД, стандартные клинические исследования. Эта группа включала несколько подгрупп, внутри каждой из которых оценивался эффект на функцию эндотелия и-АПФ, ?-блокатора небиволола, антагониста кальция лацидипина, диуретика индапамида, флувастатина и БРА валсартана.

В группе больных ИБС проводились исследования ЗЗВД коронарных артерий (в отсутствие гемодинамически значимых стенозов), ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов NO плазмы, эндотелин-1 плазмы, ОЭКТ сердца, параметров окислительного стресса, проводили нагрузочные тесты и 24-холтеровское мониторирование ЭКГ, стандартные клинические исследования. У больных КСХ с тревожно-депрессивным синдромом дополнительно изучали уровень нейрогормонов плазмы и тромбоцитов, проводили психометрическое тестирование, также эта группа разделена на 2 подгруппы – 1) для лечения СИОЗС пароксетином и 2) контрольную группу. Больные КСХ с гиперлипидемией были рандомизированы к лечению симвастатином. Согласно международным правилам, все больные, включенные в протоколы исследования, были информированы о возможных побочных эффектах назначаемых препаратов и осложнениях проводимых процедур, и их участие в исследованиях было добровольным, что зафиксировано в соответствующих документах. Схемы исследования и лечения, дозы препаратов, контрольные методы обследования и клиническая характеристика групп больных в анализируемых исследованиях описаны в соответствующих главах собственных результатов.

Методы исследования.

Оценка клинического состояния больных проводилась с использованием общепринятых методик. Качество жизни оценивали в баллах по шкале Seattle Angina Questionnaires (SAQ).

менее 50 в минуту, возникновении дискомфорта за грудиной или типичного болевого приступа инфузия прекращалась и выполнялась съемка КА. После проведения пробы с ацетилхолином через тот же коронарный катетер в ствол ЛКА вводился нитроглицерин в дозе 250 мкг в 5 мл физиологического раствора в течение 5 с и через 30 с производилась съемка КА. Реакции КА на АЦХ и НТГ оценивались с помощью программы количественного коронарного анализа ANCOR на персональном компьютере "Siemens-Nixdorf" (Германия).

С целью подтверждения причинно-следственной связи между дисфункцией эндотелия и ишемией миокарда ангиографию с итракоронарным введением АЦХ совмещали с проведением однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда (ОЭКТ), которую проводили на гамма-камере (фирма CGR, Франция) в покое и после АЦХ. Томосцинтиграфию миокарда в покое проводили через 2 ч после внутривенного введения 185 - 370 мБк технетрила (99mTc-метоксиизо-бутилизонитрила - МИБИ); при проведении пробы с АЦХ 99mTc-МИБИ вводили внутривенно одномоментно с последней дозой АЦХ либо при наличии клинических или электрокардиографических признаков ишемии. Через 1 ч после введения радиофармакологического препарата проводили СЦМ и ОЭКТ миокарда. Также для изучения перфузии миокарда проводили ОЭКТ, в покое и сочетании с ВЭМ пробой, на двухдетекторной ротационной гамма-камере “E.CAM” (SIEMENS, Германия). Нагрузочную пробу проводили на велоэргометре МАС 1200 ST (“General Electric”, Medical Systems, Германия) по методике ВОЗ. При достижении критериев прекращения нагрузки по данным ВЭМ пробы, внутривенно вводили РФП, после чего пациент выполнял нагрузку в течение 1 минуты.

Исследования ЭЗВД плечевой артерии проводили по методу Celermajer D.S. с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой УЗ-системы Acuson 128хР10 (США) или Philips SD-800 в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот). Вызванную потоком крови ЭЗВД плечевой артерии определяли во время реактивной гиперемии (РГ), вызванной пятиминутной окклюзией плечевой артерии с помощью пневмоманжеты; ЭНЗВД оценивали по реакции сосуда на сублингвальный прием нитроглицерина 500мкг (НТГ). Реакцию эндотелия плечевой артерии оценивали как разницу между диаметром в покое и гиперемии, соотнесенную к диаметру в покое (%).

Учитывая сложность сравнения результатов исследования функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, мы внесли унифицированный показатель - « чувствительность плечевой артерии к изменению стимула - напряжению сдвига на эндотелии», методика расчета которого приведена ниже.

Поскольку напряжение сдвига пропорционально произведению расхода жидкости на ее вязкость, повышение скорости кровотока должно, увеличивая напряжение сдвига, вызывать расширение артерий.

Напряжение сдвига на эндотелии (() вычисляется по формуле:

( = 4(V/D, где ( - вязкость крови (в среднем 0,05 Пз), V - максимальная скорость кровотока, D - диаметр артерии. По этой формуле мы можем вычислить исходное напряжение сдвига на эндотелии ((о) и напряжение сдвига на эндотелии при РГ ((1): (0 = 4(V0/D0, где V0 и D0 - исходная скорость кровотока и исходный диаметр плечевой артерии; (1 = 4(V1/D1, где V1 и D1- скорость кровотока и диаметр плечевой артерии в первые секунды РГ. Зная изменение стимула - напряжения сдвига (d() и соответствующее ему изменение диаметра плечевой артерии (dD), можно вычислить чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига, т.е. ее способность к вазодилатации (К): К = (dD/D0)/(d(/(0).

Опираясь на экспериментальные исследования Хаютина В.М. и соавт. (1986)., А.М. Мелькумянц с соавторами (1992) мы, введя понятие чувствительности плечевой артерии к изменению напряжения сдвига на эндотелии, получили возможность оценивать изменение ЭЗВД, зависящее как от скорости кровотока, так и от изменения диаметра и обнаружили нарушение чувствительности к напряжению сдвига у больных с ГБ и с ГХС.

Венозную кровь для определения NO, эндотелин-1, параметров окислительного стресса, нейрогормонов крови брали у больных утром, натощак, до приема лекарственных препаратов. Кровь для исследования нейрогормонов брали через пластиковый катетер спустя 30 минут нахождения больного в положении лежа после ввода канюли в вену. Определение нитратов и нитритов (NO2/NO3) как продуктов метаболизма NO проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu (Япония). Активность ЭТ определяли радиоиммунным методом в тех же образцах плазмы, в которых анализировали NO2/NO3. Определение липогидропероксидов в ЛПНП, вторичных продуктов свободнорадикального окисления (МДА), активности антиоксидантных ферментов (ГтП, СОД) проводили специальными биохимическими методами. Содержание норадреналина (На), адреналина (Адр), дофамина (Да), дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК), 5-ОТ,5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в плазме крови (пл) и тромбоцитах(тр) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимической детекцией.

Психическое состояние пациентов оценивали с использованием психометрических тестов Спилберга (уровень тревоги), Бэка (уровень депрессии), тест MMPI, модифицированный Ф.Б.Березиным (особенности личности), Плутчека (способы психологической защиты).

24-часовое мониторирование АД осуществляли портативной системой Spacelab 90207(США) по стандартной методике (Рогоза А.Н.1997).

Уровень ОХс, Тг, Хс-ЛПВП в сыворотке крови определяли на биохимическом автоанализаторе модели 912 фирмы Хофман ля Рош (Швейцария); уровень Хс-ЛПНП рассчитывали по формуле W. Friedwald.

Статистическая анализ данных проводили с помощью пакета Statistica 6.0.Достоверность межгрупповых отличий анализировали по критерию Манн-Уитни, изменения показателей в процессе лечения – по критерию Уилкоксона,сопоставление частоты наблюдения различных признаков по точному критерию Фишера.

загрузка...