Delist.ru

Нарушения конечного этапа свертывания крови у детей и подростков с синдромом системной мезенхимальной дисплазии (15.09.2007)

Автор: СТУРОВ Виктор Геннадьевич

Малоизученным при СМД остается также баланс эссенциальных биометаллов и компонентов метаболизма мезенхимальных производных (в частности, фибронектина), активно участвующих в реакциях гемокоагуляции. Уточнение данного вопроса расширит теоретические знания об этой важной стороне патогенеза СМД и даст основание для пересмотра существующих программ лечения указанной категории больных.

Вышеизложенные положения послужили основой для формулировки целей и задач настоящего исследования.

Цель исследования

Дать характеристику состояния системы гемостаза у больных с системной гематомезенхимальной дисплазией, оценить механизмы развития нарушений конечного этапа свертывания крови и связанных с ними геморрагических и тромботических проявлений, предложить новые клинико-лабораторные критерии дисфибриногенемии и эффективные пути профилактики и терапии выявленных коагуляционных сдвигов.

Задачи исследования:

1. Изучить у больных с нарушениями свертывания крови частоту СМД, выделив с учетом существующих критериев ее основные клинико-патогенетические варианты.

2. Определить частоту и нозологическую структуру расстройств, возникающих в различных звеньях системы гемостаза, показать особенности их течения при геморрагических и тромботических формах СМД.

3. Дать оценку состояния конечного этапа гемокоагуляции на основе изучения реакций ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина, ядовых тестов с герпетоксинами змей отечественной фауны у больных СМД.

4. Исследовать структурную организацию молекулы фибриногена при электрофоретическом сканировании в геле полиакриламида, а также плазменный уровень фибронектина, участвующего в процессах образования фибрина.

5. У кровных родственников больных с СМД провести анализ частоты и характера геморрагических и тромботических сдвигов, оценив на базе указанных лабораторных проб состояние конечного этапа свертывания крови.

6. Выявить в сравнительных комплексных исследованиях общие закономерности и коренные отличия в клиническом течении и характере гемокоагуляционных нарушений пациентов с СМД и у больных без клинических проявлений мезенхимальной дисплазии.

7. Уточнить характер и особенности взаимосвязи между дисбалансом эссенциальных биометаллов в плазме крови и нарушениями процессов агрегации тромбоцитов и самосборки мономеров фибрина у больных с СМД.

8. Разработать клинико-лабораторные критерии дисфибриногенемии (ДФГ) с учетом современных методов молекулярно-генетической идентификации аномалий гликопротеидных субстанций.

9. Представить рекомендации по рациональному применению лекарственных препаратов, улучшающих метаболизм коллагеновых волокон и оказывающих корригирующее воздействие на различные звенья системы гемостаза, включая конечный этап свертывания крови.

Научная новизна

В ходе осуществления комплексного обследования больных с рецидивирующими геморрагиями и тромбозами установлена высокая частота и нозологическая структура СМД, как фоновой патологии, с преобладанием ее недифференцированных вариантов.

При изучении характера взаимосвязи между клиническими вариантами СМД и формами нарушений в системе гемостаза показаны особенности возрастной трансформации указанных сдвигов: дебют кровоточивости, связанной с наследственными тромбоцитопатиями и коагулопатиями, в раннем детском возрасте, повышение в подростковый период жизни частоты развития тромботических эпизодов, ассоциирующихся с внутрисосудистой активацией тромбоцитов, первичным антифосфолипидным синдромом и комбинированными дефектами в системе свертывания крови.

Изучена у больных с разными клиническими вариантами СМД частота и структура нарушений конечного этапа образования фибрина, среди которых расстройства процессов ауто- и гетерополимеризации мономеров фибрина и активации XIIa-зависимого фибринолиза занимают первые ранговые места.

Показана связь этих гемокоагуляционных сдвигов с наследственными дефектами структурной организации молекулы фибрина, которые при электрофоретическом сканировании в геле полиакриламида с ацетат-Д-сефарозой характеризуются просветлением соответствующей полосы в области средне- и крупномолекулярных участков его цепей. Постулируется, что данный феномен наиболее типичен для недифференцированных вариантов СМД, особенно сочетающих с синдромом и болезнью Виллебранда, относительно редок – при наследственных тромбоцитопатиях и у носителей MASS-фенотипа.

Впервые обнаруженный дисбаланс уровня фибронектина в плазме больных с геморрагическими и тромботическими вариантами СМД – отчетливый дефицит у первой категории пациентов, наращивание синтеза у второй – подтверждает его непосредственное участие в реакциях самосборки мономеров фибрина, а сам этот факт является теоретической основой для обоснования целесообразности определения данного гликопротеина у больных с повторными эпизодами кровоточивости и тромбообразования.

Показано, что у больных с рецидивирующими нарушениями в системе свертывания крови, но без признаков СМД, расстройства самосборки мономеров фибрина (МФ) синтеза фибронектина встречаются редко, что отличает их от пациентов с СМД и отражает прямую взаимосвязь между показателями, характеризующими частоту врожденных структурных аномалий соединительной ткани и наследственных дефектов в системе гемостаза.

На основании полученных данных теоретически обоснована целесообразность использования при СМД лекарственных средств, прямо или опосредованно влияющих на метаболизм мезенхимальных производных (модуляторы обмена ГАГов, мембраностабилизаторы, стимуляторы и регуляторы коллагенообразования, биоэнергокорректоры и пр.)

Практическая значимость

В ходе многолетнего комплексного исследования подготовлена база для создания регистра больных с рецидивирующими кровотечениями и тромбозами, у которых имеет место системная мезенхимальная дисплазия. При этом определена структура первичных тромбофилий при мезенхимальных дисплазиях с тромботическим синдромом, выявлена частота недифференцированных диспластических синдромов при разных видах тромбофилических состояний.

Данные о частоте развития у больных с СМД нарушений в системе свертывания крови ежегодно представляются участковым врачам, педиатрам, гематологам и врачам смежных специальностей (кардиолог, терапевт, хирург, ортопед) с целью их информированности о ходе течения заболевания, для правильной конструкции клинического диагноза, рационального планирования объема лабораторных обследований, терапии, диспансерного наблюдения, а также назначения развернутого исследования системы гемостаза перед оперативными вмешательствами.

Результаты работы позволили проследить возрастную трансформацию основных патогенетических форм нарушений в системе гемостаза у больных с СМД, повысив тем самым адекватность их диагностики и лечения, особенно в критические периоды жизни.

Обоснована необходимость обязательного изучения у больных с СМД состояния конечного этапа образования фибрина для своевременной диагностики дисфибриногенемии, что позволяет прогнозировать эффективность используемых методов коррекции гемокоагуляционных срывов.

Усовершенствован алгоритм обследования больных с мезенхимальными дисплазиями в зависимости от клинического варианта СМД (геморрагический, тромботический), что не только оптимизирует диагностический процесс, но и делает его экономически более выгодным.

Обоснованы показания для дополнительного назначения в протокол лечения больных с МД лекарственных средств, влияющих позитивно на метаболизм коллагеновых и эластических волокон сосудистой стенки, а также комплекса биоминералов, а при наличии дисфибриногенемии и концентратов рекомбинантного фибриногена.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику детских соматических и гематологического отделений ОГУЗ «Государственной Новосибирской Областной Клинической Больницы», Областного детского онкогематологического центра на базе МУЗ НЦРБ (пос. Краснообск, НСО), вновь использованные лабораторные методы диагностику - в лабораторию гемостаза Медико-консультативного центра НГМУ (Новосибирск), лабораторию гемостаза Областного детского онкогематологического центра (МУЗ НЦРБ, пос. Краснообск). Результаты работы используются в учебном процессе на кафедрах факультетской педиатрии, педиатрии лечебного факультета, неонатологии, патофизиологии, гематологии и трансфузиологии ГОУ ВПО НГМУ Росздрава. Изданы методические пособия для врачей и студентов: «Гематологические диатезы у детей» (Москва, 2002), «Геморрагические диатезы и тромбофилии у детей» (Новосибирск, 2007), «Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей» (Ростов-на-Дону, 2007), а также методические рекомендации для врачей Новосибирской области «Геморрагические диатезы у детей: принципы ведения и диспансеризации», «Тромбофилии в акушерско-гинекологической клинике) (совместно с медицинским факультетом НГУ).

Основные положения, выносимые на защиту:

Рецидивирующие геморрагические и тромботические синдромы являются одним из клинических проявлений системной мезенхимальной дисплазии и наиболее часто встречаются у больных с наследственными коллагенопатиями и недифференцированными вариантами СМД.

Возрастная трансформация клинического течения нарушений свертывания крови при СМД характеризуется преобладанием в раннем детском возрасте геморрагических проявлений, в подростковом и молодом – тромботических состояний.

Геморрагический вариант синдрома СМД ассоциируется с наследственной дисфункцией тромбоцитов, синдромом Виллебранда, комбинированными видами патологии, тромботический – с гиперагрегацией тромбоцитов, первичным антифосфолипидным синдромом, гипергомоцистеинемией, реже - резистентностью фактора Va к активированному протеину С.

Облигатной составляющей патогенеза кровоточивости и внутрисосудистого тромбообразования у больных с СМД является дисфибриногенемия, которая обуславливает нарушения течения реакций полимеризации мономеров фибрина, а при электрофоретическом сканировании фибриногена в геле полиакриламида - просветление соответствующей полосы в области средне- и крупномолекулярных участков (доменов) цепей молекулы данного гликопротеина.

Снижение плазменной концентрации фибронектина вносит существенный вклад в патогенез кровоточивости и напрямую коррелирует с тяжестью диспластического синдрома у больных с СМД.

Один из механизмов развития геморрагических СМД - системный дисбаланс эссенциальных биометаллов, поддерживающий течение функциональных расстройств в системе гемостаза.

В комплексной терапии СМД, наряду с гемостатическими и антитромботическими препаратами, рационально использовать стабилизаторы сосудистой стенки, биоэнергокорректоры, антиоксиданты, модуляторы обмена соединительной ткани, мембраностабилизаторы и комплексы биоминералов.

Апробация работы

загрузка...