Причем сочетание различных форм патологии органов пищеварения, дыхания и выделения у детей в этих регионах является проявлением развития полипатий, основанных на общности этиологических и патогенетических факторов (В.В.Серов,1999; А.А.Крылов,2000). Формирование таких синтропий, как закономерно частых сочетаний определенных форм патологии, обусловлено также тем, что органы желудочно-кишечного тракта, билиарной и мочевой систем имеют близкие терминационные периоды в своем эмбриогенезе, что лежит в основе нередкого одновременного развития патологических процессов в этих органах (А.И.Волков, 2000; Г.В.Римарчук, 2003).

Среди хронических болезней, выявленных у детей Приаралья, ведущей формой патологии были заболевания верхних отделов пищеварительного тракта, среди которых наиболее часто выявлялись хронический гастрит (92%) и хронический дуоденит (88%). Хронические формы патологии гепатобилиарной системы были диагностированы с одинаковой частотой (90-99%) и не зависели от региона постоянного проживания детей. Частота очаговых и реактивных панкреатитов была наибольшей у детей 3-й зоны – 79-84%, у детей 1-й и 2-й зоны она составляла 62-64%, а в группе сравнения – 70%. Различные формы патологии миокарда выявлялись с одинаковой частотой у детей 3-й – 1-й зон (81%, 78% и 83% соответственно), что было в 1,5 раза чаще, чем у детей референтной группы. Нарушения ритма сердца чаще (42%) выявлялись у детей, постоянно проживавших в районе экологического кризиса. Важно отметить, что у детей Приаралья заболевания органов кровообращения на фоне низкого физического развития диагностировались в 4 – 6 раз чаще, чем у детей п. Алатау. При этом у каждого третьего ребенка хронические формы патологии органов кровообращения сочетались с хроническими бронхолегочными болезнями, тогда как у детей п. Алатау данного сочетания не отмечалось.

Различные формы патологии мочевыделительной системы (МВС) чаще выявлялись у детей, постоянно проживавщих в зоне экологической катастрофы (57,5%), у детей 2-го региона они выявлялись в 53%, у детей 1-го региона в 34,3% случаев, а у детей группы сравнения в 12% наблюдений, что в 3-5 раз реже по сравнению с уровнем в экологически неблагополучных регионах. В структуре заболеваний МВС у детей в этих регионах доминировал хронический пиелонефрит, который выявлялся у каждого четвертого ребенка пос. Шиели (25%) и у половины детей Казалинского и Жалагашского районов (52% и 49% соответственно). У детей группы контроля хронический пиелонефрит был обнаружен в 12% случаев. При этом дизметаболическая нефропатия с оксалурией регистрировались лишь у 5-8% обследованных детей.

Углубленное обследование показало, что средний уровень патологической пораженности детей Приаралья составил 9433 на 1000, т. е. в среднем на 1 ребенка, постоянно проживающего в экологически неблагополучном регионе, приходилось 9,4 формы сочетанной хронической патологии. Наиболее часто регистрировали сочетание различных форм патологии органов пищеварения и органов дыхания, болезни кожи и подкожной клетчатки, выделительной, нервной и сердечно-сосудистой систем, а также эндокринные нарушения и расстройства питания. Причем сочетание четырех форм патологии выявлялось чаще у детей, постоянно проживавших в экологически неблагополучных регионах, не зависело от уровня загрязненности окружающей среды (3 зона – 4,1; 2 зона – 4,3; 1 зона – 4,0) и в 1,5 раза превышало этот показатель у детей группы сравнения (2,7).

????????????

, было выявлено 8 сочетанных форм хронических болезней. Среди этих детей 55% имели от 9 до 16 сочетаний хронических форм соматической патологии.

У 24% детей, живущих во 2-й зоне, нами было выявлено сочетание 9 хронических болезней, а сочетание 12-16 форм патологии было выявлено у 29% детей, проживавщих в зоне экологической катастрофы. В референтной группе у детей 4-й зоны только в 14% наблюдений были выявлены сочетания 6 хронических форм патологии, а наличие 9-12 форм сочетанной патологии имели 28% детей региона сравнения.

Анализ распределения различных форм соматической патологии по системам показал, что у обследованных детей чаще всего выявлялись хронические заболевания органов пищеварения (98-100%). Патология верхних дыхательных путей и ЛОР-органов у детей была на втором месте по частоте выявления (89%), причем у детей Приаралья эти формы патологии регистрировались в 1,7 раза чаще, чем в контроле. Заболевания мочеполовой системы заняли третье место по частоте и были выявлены более чем у половины детей 2-й (53%) и 1-й зон (58%), при этом они в 3,6 раза чаще регистрировались у детей Приаралья по сравнению с уровнем у детей 4-й зоны (16%). Патология центральной нервной системы (ЦНС) заняла четвертое место в структуре заболеваний детей, постоянно проживающих в Приаралье (3 зона – 46%, 2 зона – 56%, 1 зона – 43%) и в 2,5 раза чаще встречалась по сравнению с 4-й зоной (22%). Пятое место среди форм хронической патологии заняли поражения сердечно-сосудистой системы, которые диагностировались чаще у детей 2-й (44%) и 1-й зон (49%), по сравнению с аналогичными показателями детей 3 (27%) и 4 зон (34%). Патология нижних дыхательных путей заняла шестое место в структуре хронической патологии у детей Приаралья и не диагностировалась среди детей, проживающих в регионе сравнения. Туберкулезная инфицированность была выявлена у детей постоянно проживавших в экологически неблагополучных районах - в 2-й и 1-й зонах (13% и 14% соответственно). Эндокринная патология с одинаковой частотой диагностировалась у всех детей Приаралья (3 зона –25,4%, 2 зона –28,6%, 1 зона –24,7%), что в 1,5-1,8 раза чаще, чем у детей референтной группы (16%). Эта патология была представлены преимущественно эндемическим зобом, что особенно интересно, поскольку, исходя из выявленных повышенных концентраций йода в воде регион не может быть охарактеризован, как йоддефицитный. Не исключено, что формирование эндемического зоба во многом обусловлено «рудным» фактором и биогеохимическими аномалиями, так как повышенное поступление кальция и других металлов в организм препятствует нормальному метаболизму йода и может оказывать угнетающее действие на функцию щитовидной железы.

Учитывая особенности загрязнения окружающей среды, для выявления степени повреждающего воздействия выявленных экотоксикантов на слизистые оболочки как «экологические рецепторы» растущего организма нами были проведены цитологические исследования биоптатов слизистых оболочек носа, задней стенки глотки, желудка и толстой кишки. При этом установлено значимое преобладание клеточных дистрофических процессов II-III степени, сочетающееся с умеренной дисплазией и выраженное только у детей экологически неблагополучных регионов. Дистрофические изменения слизистой оболочки мочевых путей у детей Приаралья были выявлены в 3 раза чаще, чем у детей группы сравнения. Причем эти нарушения были диагностированы преимущественно у детей 2 и 3 зон (75% и 79% соответственно). Анализ спектра хромосомных аберраций у детей различных регионов Приаралья показал, что наиболее загрязненной генотоксикантами является 2-я зона (п. Жалагаш), так как у 63% детей этого района были выявлены аберрации хромосомного типа, тогда как аналогичные нарушения у детей 1-й (пос.Шиели) и 3-й зон (г. Казалинск) составили соответственно 39% и 26% .

При сравнительной оценке частоты хромосомных и хроматидных аберраций у детей Приаралья было выявлено преимущественное увеличение аберраций хроматидного типа, которые являются маркерами действия химических генотоксикантов, хотя в отдельных населенных пунктах (пос.Жалагаш) было обнаружено значительное увеличение доли аберраций хромосомного типа, что указывает на полигенность действия загрязнителей окружающей среды на детей, постоянно проживающих на экологически неблагополучных территориях (табл.6). Среди выявленных хромосомных нарушений наибольшей была доля аберраций хромосомного типа (24,5%), при этом почти половину из них составили аберрации обменного типа (дицентрики, транслокации), которые являются маркерами радиационного воздействия. У детей, проживавших в 3- и 1-й зонах эти изменения выявлялись значительно реже – 16,2% и 12,5% соответственно. Различия доли аберраций хромосомного типа становятся еще более значимыми при сравнении с контролем, так как их превышение составляло 6-12 раз.

Таблица 6

Частота хромосомных и хроматидных аберраций у детей, постоянно проживающих в различных регионах Приаралья

Регионы

Приаралья Возраст

(лет) Число изученных

метафаз Частота

хромосомных

нарушений Типы хромосомных аберраций

хромосомные

аберрации хроматидные

аберрации

1 11 4500 1,04±0,15 12,5 87,8

2 14 3300 1,84±0,13 24,5 75,5

3 13 8300 1,67±0,14 16,2 83,8

4 12 4500 0,93±0,14 2,2 97,8

При этом у обследованных детей был выявлен повышенный уровень клеток с нестабильной репликацией гена р53 по сравнению с контролем, что указывает на значительное повышение асинхронного распределения репликации гена р53, так как у детей Приаралья частота выявления SS клеток (58,9%, 63,1% и 68,6% соответственно) оказалась уменьшенной и, напротив, частота SD-клеток (24,1%, 23,0% и 18,3% соответственно) увеличилась по сравнению с контролем.

Частота аберраций хромосомного типа положительно коррелировала с изменением характера репликации гена р53, а именно повышением числа SD-клеток с асинхронной репликацией. Значимые корреляции между этими показателями (p<0,05) составили в п.Жалагаш - r=0,81; в п. Шиели – r=0,87; в п. Казалинск – r=0,89. Наличие таких тесных связей свидетельствует о нарушениях репликации генов в клетках с хромосомными аберрациями.

Наряду с этим нами впервые было проведено типирование гена р53 у детей, проживающих в Приаралье, и показано, что у детей-казахов содержание аргининовых аллелей (Arg/Arg) в 3 раза превышает уровни пролиновых аллелей (Pro/Pro), у русских детей, напротив, было выше содержание аллеля Pro/Pro. Частота аргининовых аллелей 72 кодона 4 экзона гена р53 у детей, проживающих в Аральском регионе, соответствует таковым для азиатских популяций, что указывает на отсутствие грубых поломок хромосомного аппарата у детей Приаралья.

Только у 39% детей из зоны экологического бедствия индуцировался внеплановый синтез ДНК, соответствующий контрольному уровню (2%), тогда как у большей части детей (61%) наблюдалась слабая активация системы репарации ДНК при ультрафиолетовом облучении крови, при этом в 26% случаях этот показатель был очень низким. Эти данные указывают на неполноценность системы репарации ДНК у детей, проживающих в экологически неблагополучных регионах, что является прогностически неблагоприятным признаком, так как образование повреждений ДНК, совместимых с репликацией и способных существовать в течение нескольких десятков клеточных делений, может приводить к хронизации патологии и формированию новообразований.

Анализ линейного тренда различных форм сочетанной патологии в направлении от Аральского моря показал, что значимая линейная зависимость снижения заболеваемости установлена только для патологии органов сердечно-сосудистой и выделительной систем. При этом выявлены корреляции между показателями частоты патологии дыхательной системы у детей с загрязнением воздуха пылью и токсическими микроэлементами (r=0,87,p<0,05), а также наличие тесной связи частоты болезней МВС с загрязнением питьевой воды железом (r=0,88,p<0,05), SO4 (r=0,92,p<0,05) и NO3 (r=0,84,p<0,05).

Таким образом, высокая частота выявления экологически обусловленных форм хронической патологии у детей различных регионов Приаралья, является ответной реакцией растущего организма и зависит как от экотоксикантов, поступающих в атмосферу, воду и почвы, так и от степени кумуляции, адаптации и сенсибилизации организма детей. Ключевыми звеньями патологических событий в ответ на действие экотоксикантов являются не только изменения экспрессии отвечающих генов и биохимические сдвиги (включая изменения продукции провоспалительных цитокинов и оксида азота), но и дестабилизация хроматина и его перестройки, а также накопление клеток с асинхронной и поздней репликацией. Нестабильность генома и недостаточность механизмов нормального жизнеобеспечения клетки приводят к дезадаптационным процессам с истощением резервных возможностей для самовосстановления. Это способствует накоплению клеток с морфофункциональными аномалиями и выявляется аномальными каскадными реакциями с последующими нарушениями более высоких уровней системы и вовлечением в хронический патологический процесс практически всех органов и систем.

Неспецифический характер регистрируемых у детей фенотипических признаков, их разная локализация и выраженность отражают участие эпигенетических механизмов в формировании конечных эффектов в виде МАР и ВПР, а также накопления хронических сочетанных форм патологии в экспонированной популяции детского населения экологически неблагополучных регионов. В условиях хронической экспозиции детского населения в качестве эмбриотоксических и иных факторов риска способны выступать как тяжелые металлы и пестициды, так и типичные для этого региона минорные радиационные нагрузки, действие которых может усугубляться индивидуальной генетической предрасположенностью.

На фоне такой дезадаптации последующие патогенетические события приводят к развитию патологических симптомов на разных уровнях и формируют не только клинически, но и демографически значимые последствия комплексного влияния факторов окружающей среды, примером чему могут служить изменения репликации гена р53 и других генетических показателей, а также повышение МАР и ВПР у детей обследованных регионов.

В этих условиях необходимы новые способы прогнозирования нарушений здоровья для разработки эффективных способов коррекции экологически обусловленных форм патологии. С использованием факторных моделей нами показано, что возможно прогнозирование сочетанного действия стронция и свинца в питьевой воде на частоту поражений кожи у детей экологически неблагополучных регионов. Зависимость имеет вид: частота поражений кожи (на 1000 населения) = концентрация Sr90 в питьевой воде (мг/л) (0,47 + 0,222 концентраций Pb в питьевой воде (мг/л). Как показано на трехмерном графике при отсутствии свинца в питьевой воде, на 10 мг/л стронция в питьевой воде приходится 0,47 дополнительных случаев поражений кожи на 1000 человек населения. Если одновременно в питьевой воде содержится свинец с концентрацией 0,89 мг/л, то на 10 мг/л стронция в растительности будет приходиться 2 дополнительных случая поражений кожи у детей в расчете на 1000 человек населения (рис 2).

Рис.2 Трехмерный график зависимости частоты поражений кожи у детей Приаралья при сочетанном действии различных химических токсикантов в окружающей среде

Нами установлено также совместное влияние изменений содержания стронция (Sr90) в растительности и почве на частоту формирования болезней нервной системы у детей в экологически неблагополучных регионах, которое существенно зависит от концентраций кадмия в питьевой воде. Зависимость имеет вид: частота болезней нервной системы (на 1000 населения) = концентрация Sr90 в питьевой воде (мг/л) (1,96 + 41,5 концентрации Cd в питьевой воде (мг/л). В отсутствии Cd в питьевой воде на 1 мг/м3 Sr90 приходится 1,96 случаев заболеваний нервной системы на 1000 населения. Однако, если одновременно в питьевой воде содержится кадмий – как показано на графике, с концентрацией 0,38 мг/л, то на 1 мг/м3 стронция в растительности будет приходиться 16 дополнительных случаев болезней нервной системы в расчете на 1000 детского населения, причем такая зависимость этих факторов характеризуется тесной корреляцией (r=0,98, р<0,01).

Рис.3 - Зависимость заболеваемости детского населения Приаралья болезнями нервной системы от сочетанного воздействия химических факторов

Прогнозирование с помощью факторной модели показало также, что на 0,1 мг/кг содержания кадмия в почве и увеличения расстояния от Арала приходится увеличение заболеваемости детей Приаралья болезнями крови и кроветворных органов на 65 случаев на 1000 населения (рис.4).

Рис.4. Изменения заболеваемости детей Приаралья болезнями крови и кроветворных органов от содержания кадмия в почве и расстояния от Аральского моря

Таким образом, установленные факты и закономерности прогнозирования формирования различных форм хронической патологии в экологически неблагополучных регионах позволили нам обосновать и разработать трехуровневая программу медико-экологической реабилитации детей Приаралья.