Delist.ru

Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (
Автор: Гончаров Владимир Ильич

Ранее было изучено восстановление 2,3’-бихинолинов и показано, что оно протекает в две обратимые одноэлектронные стадии с образованием анион-радикала и дианона. Были получены некоторые данные по восстановлению кватернизованных 2,3’-бихинолинов (85). Региоселективность восстановления различными металлами определена не была. Поэтому данная часть работы была посвящена решению этой задачи.

Восстановление проводили, используя металлический цинк, литий и калий. Мы показали, что соли 85 с металлическим цинком в ТГФ образуют с практически количественным выходом смесь диастереомеров 88:

85,88a: R = Me; b: R = Et; c: R = Pr; d: R = CH2Ph; e: R = Bu;

Восстановление солей 85а-c,e металлическим калием в соотношении 1:3 в ТГФ приводит к образованию 1’-R-1’,4’-дигидро-2,3’-бихинолинов 82 с выходом 76-84 %:

85a: R = Me; b: R = Et; c: R = Pr; e: R = Bu

Изменение региоселективности при переходе от цинка к калию можно объяснить следующим образом: калий, обладая более низким потенциалом ионизации, чем цинк способен восстановить радикал 87 до аниона 90, протонирование которого приводит к дигидропроизводному 82.

Восстановление соли 85d калием приводит к образованию после обработки водой с выходом 87 % 1’,4’-дигидро-2,3’-бихинолина (91). Этот результат можно объяснить, предположив механизм:

Казалось, что литий будет восстанавливать соль 85a аналогично калию. Неожиданно, в реакции соли 85а с 12-кратным избытком металлического лития в ТГФ была получена смесь 1’-метил-1’,4’-дигидро-2,3’-бихинолина (82d) и 1’,2’-дигидро-2,3’-бихинолина (90) с выходом 38 и 51 % соответственно:

Вероятно, образующийся в ходе восстановления соли 85а радикал 87а частично восстанавливается до аниона 90, последующее протонирование, которого приводит к дигидропоизводному 82d. Частично происходит рекомбинация радикалов 87а с образованием димера 88a. Дальнейшее восстановление 88а с деметилированием приводит к соединению 92. Эта схема подтверждается тем, что восстановление соединения 88a при комнатной температуре 4-кратным избытком лития в абсолютном ТГФ в течение 1 ч приводит после обработки реакционной смеси водой к дигидропроизводному 92 с выходом 68 %

Таким образом, варьируя металл, удалось изменить региоселективность восстановления солей 85 и разработать методы синтеза различных частично гидрированных производных 2,3'-бихинолина.

Следующая часть работы была посвящена реакции дигидропроизводных 2,3'-бихинолина с LDA. Неожиданно, основным продуктом реакции 82d с LDA в ТГФ оказался 1,1’-диметил-3,3’-ди(3-хинолил)-1,1’,2,2’-тетрагидро-2,2’-бихинолин (89а). Выход 82%. В качестве побочных продуктов образуются 88а (выход 7%) и 1,1’-диметил-3,3’-ди(3-хинолил)-1,1’,2,4’-тетрагидро-2,4’-бихинолина (89b) (выход 5%):

Вероятно, механизм реакции аналогичен, описанному ранее для взаимодействия дианиона 2,3’-бихинолина с литийорганическими соединениями в ТГФ. В отсутствие внешнего нуклеофильного реагента в качестве такового выступает одна из молекул аниона 90

Мы установили, что если реакционную смесь после обработки водой покипятить в течение 0.5 ч, то единственным продуктом реакции будет соединение 88а. Этот результат можно объяснить тем, что димеры 89a и 89b при нагревании образуют свободный радикал 87, рекомбинация которых по положению с максимальной спиновой плотностью приводит к соединению 88. Аналогичная перегруппировка наблюдается при кипячении соединения 89a в бензоле.

Таким образом, разработан метод синтеза ранее неизвестных гетероциклических аналогов тетракарбонильных соединений - 1,1’-диалкил-3,3’-ди(3-хинолил)-1,1’,2,2’- тетрагидро-2,2’- бихинолинов и открыта их перегруппировка в 1,1’-диалкил-3,3’-ди(3-хинолил)-1,1’,4,4’- тетрагидро-4,4’- бихинолины.

В следующей части работы изучились реакции производных тетрахинолина 88 с нуклеофильными и электрофильными реагентами.

Мы показали, что реакция соединений 88 с литийорганическими соединениями в ТГФ при комнатной температуре, приводит к образованию дигидропроизводных 95 с количественным выходом. Вероятно, реакция протекает аналогично образованию 89a:

95a: R=R’=Me; b: R=Me, R’=Ph; c: R=Et, R’=Me; d: R=Et, R’=Ph

На первой стадии литийорганическое соединение выступает в качестве нуклеофильного реагента по отношению соединению 88. В качестве уходящей группы выступает анион 90. В результате нуклеофильного замещения с аллильной перегруппировкой образуется 95 и анион 90. Реакция последнего с литийорганическим соединением, как было показано ранее для реакции 1’-R-1’,4’-дигидро-2,3’-бихинолинов с литийорганическими соединениями. В результате этой реакции, как и на первой стадии, образуются соединения 95.

Аналогичным образом протекает реакция соединений 88a с реактивами Гриньяра. Выход соединений 95 в этом случае также количественный.

Если направление реакций 88a с нуклеофильными реагентами, во всяком случае, на первой стадии (присоединение по Михаэлю), предсказуемы, то с электрофильними реагентами их направление не очевидно. Поэтому следующая часть работы была посвящена их исследованию.

Мы предположили, что вследствие наличия в молекулах исследуемых аналогов тетракарбонильных соединений 88 хорошего электрофуга в положении 4, они могут реагировать с электрофильными реагентами не только по атомам азота и атому углерода в положении 3, но и в 2 с образованием в результате электрофильного замещения с аллильной перегруппировкой дигидропроизводных (96) и солей бихинолиния 85:

Реакции 88a-e с хлором бромом и йодом проводили при комнатной температуре в четыреххлористом углероде. Единственными продуктами реакции оказались соли 85. Вероятно, реакция протекает по схеме:

85, 97a: R = Me; b: R = Et; c: R = Pr; d: R = CH2Ph; e: R = Bu; Hal = Cl, Br;

Кипячение терахинолинов 88a-e со спиртовыми растворами HCl, HBr и n-толуолсульфокислоты приводит к образованию 82a,g-j и солей 85a-e в равном соотношении. Суммарный выход соединений 85 и 82 близок количественному. Реакция, вероятно, включает следующую последовательность стадий. Сначала, в результате электрофильного замещения с аллильной перегруппировкой образуются 1’,2’-дигидро-2,3’-бихинолины, которые, как известно, легко перегруппировываются в 1’,4’-дигидропроизводные 82:

82d: R = Me; g: R = Et; h: R = Pr; i: R = Bu; j: R = CH2Ph; X = Cl, Br, OTs

Можно было ожидать, что реакция соединений 88 с хлорангидридами кислот будет протекать аналогично. В этом случае в качестве продуктов реакции должны образовываться соли 85 и дигидропроизводные 98. Действительно, при взаимодействии соединений 88а, b, e с этилхлорформиатом одним из продуктов реакции являются соли 85a, b, e (выход близок к количественному). Неожиданно, в качестве второго продукта был выделен эфир 99a с выходом 44 % (не зависимо от радикала при атоме азота в положении 1’). Вероятно, реакция включает промежуточное образование дигидропроизводных 98, которые, в результате окислительного дезалкилирования образуют бихинолины 99:

85, 88a: R = Me; b: R = Et; e: R = CH2Ph; 99a: R = OEt; b: R = Me; c: R = Ph

Реакция аналогично протекает с хлорангидридами других кислот.

Таким образом, в этой части работы исследованы реакции тетрахинолинов 88 с галогенами и минеральными кислотами. Открыта реакция ацилирования дигидропроизводных 2,3’-бихинолина в положение 2’, что позволило разработать методы синтеза кетонов, производных 2,3’-бихинолина и эфира 2,3’-бихинолин-2’-карбоновой кислоты. Показано, что с металлоорганическими соединениями образуются 2'-R-1',2'-дигидро-2,3’-бихинолины.

В следующей части нашей работы мы изучили возможности циклизации дигидробихинолинов и солей бихинолиния. Известно, что сера реагирует с енаминами с образованием соответствующих тиокарбонильных соединений. Мы предположили, что взаимодействие с серой диметилпроизводного 95a приведет через соответствующий енамин и тиоформильное производное к цвиттер-иону 100. Действительно, в реакции соединения 95a с серой образуется продукт 100 с выходом 73%:

Далее, в реакции дигидробихинолина 82f с серой также можно было ожидать циклизации. Образовавшийся азиниевый катион в данных условиях может нуклеофильно тиолироваться в тиоамид 101:

Мы показали, что соединение 101 образуется в данной реакции с выходом 62%.

Таким образом, мы продемонстрировали возможность замыкания дополнительного пятичленного цикла, используя атом азота в положении 1, создавая тиокарбонильную группу в положениях 2' или 4'.

4. Биологическая активность замещённых (O,N)гетеро-1,3-диенов, их нециклических и кольчатых аза-аналогов

В результате биологических испытаний полученных нами соединений была обнаружена выраженная противомикробная активность, а также анальгетическое действие при низкой токсичности. Острая токсичность испытанных соединений находится, в основном, в пределах от 400 до 1000 мг/кг и более при внутрибрюшинном пути введения. Таким образом, большинство изученных соединений являются мало токсичными или практически не токсичными и имеют в этом преимущество перед препаратами сравнения биологической активности. Противомикробную активность синтезированных соединений по отношению к эталонным штаммам кишечной палочки Escherichia coli M17 и золотистого стафилококка Staphylococcus aureus P-209 определяли стандартным методом двукратных серийных разведений в мясо-пептонном бульоне при бактериальной нагрузке от 250 тысяч до 5 млн микробных единиц в 1 мл раствора. Бактериостатический эффект наиболее активных соединений сравнивали с действием применяемых противомикробных препаратов – этакридина лактата и современных антибактериальных препаратов группы 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты – флумеквина, оксолиниевой, налидиксовой кислот и норфлоксацина. Наибольшим противомикробным (бактериостатическим) эффектом обладают галогенпроизводные 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений, амиды ацилпировиноградных кислот и замещённые индолиноны, активность которых (диапазон МИК от 0.125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне применяемых в медицине препаратов (МПК 0.06 – 256 мкг/мл). Анальгетическую активность исследовали по методу "горячей пластинки" на белых мышах массой 16-24 г при внутрибрюшинном введении соединений в дозах 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Заметное противовоспалительное и анальгетическое действие характерно для разнообразных ацилпирувамидов. Все исследованные соединения являются малотоксичными или практически не токсичными и действуют в гораздо меньших эквитоксических дозах, чем препараты сравнения, что может быть использовано в целенаправленном поиске эффективных лекарственных средств среди (O,N)гетеро-1,3-диенов, их аналогов и производных.

Таким образом, в ходе проделанной работы нам удалось разработать и усовершенствовать значительное количество методов синтеза соединений, содержащих (O,N)гетеро-1,3-диеновое звено, показать общность методов применяемых для синтеза соединений алифатического и гетероциклического ряда. Расширены области применения некоторых классических синтетических методов, таких как конденсация Клайзена, реакция Вильсмайера, Баилса-Хиллмана и др. Были обсуждены особенности строения и реакции большого ряда (O,N)гетеро-1,3-диенов, их взаимопревращения и биологическая активность.

Разработано новое перспективное научное направление в области химии (O,N)-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью, их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем. Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов для получения разнообразных гетероциклов и модификации их структуры введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена.

Показано, что активированные (O,N)-гетеро-1,3-диены и, в первую очередь, окса-1,3-диены представляют собой активные структурные блоки или синтетические эквиваленты синтонов, с помощью которых имеется возможность построения разнообразных окса- и азагетероциклических систем и открываются перспективы модификации молекул гетероциклов.

Разработан ряд принципиально новых, препаративно удобных методов получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул.

Изучено строение линейных и циклических производных (O,N)гетеро-1,3-диенов и выявлена склонность к кето-енольным, амино-иминным цепным и кольчато-цепным таутомерным превращениям, способность образовывать моно-, бис-хелатных ансамблей, что позволило прогнозировать направление химических превращений.

загрузка...