Delist.ru

Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (
Автор: Гончаров Владимир Ильич

Известно, что (гет)ароилпировиноградные кислоты, их эфиры и амиды реагируют с гидразинами с образованием производных 5-(гет)арил-1H-пиразол-3-карбоновых кислот. Нами в результате взаимодействия пивалоилпировиноградной (2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой) кислоты (26) с гидразидами ароматических карбоновых кислот в мягких условиях с препаративным выходом получены 2-ароилгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановые кислоты (27a,b, форма A), в растворах которых присутствует минорный кольчатый пиразолиновый таутомер – 1-ароил-5-трет-бутил-5-гидрокси-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-карбоновые кислоты (форма B). Строение последних хорошо согласуется с таковым полученных ранее амидов 5-арил-5-гидрокси-2-пиразолин-3-карбоновых кислот

27a: Ar = 4-MeC6H4; b: Ar = 4-MeOC6H4;

Кроме равновесных структур A и B в растворах соединений 27a,b отмечено небольшое количество (до 7%) цепной енгидразино-формы 2-(2-ароилгидразино)-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот (C). Отметим, что соединения 27a,b в кристаллах представлены только NH-хелатной формой C, стабилизированной ВМВС типа >N-H …O=C< . При действии ацетилгидразина на кислоту 26 нами неожиданно был выделен ранее не известный устойчивый кольчатый продукт присоединения двух молекул реагента по ?- и ?-карбонильным группам субстрата – 1-ацетил-5-(2-ацетилгидразино)-3-трет-бутил-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-кар боновая кислота (28).

Одними из близких кольчатых производных ацилпировиноградных кислот являются производные 3-оксофурана: лактоны ?-енольной формы указанных кислот – фуран-2,3-дионы и 2-илиденпроизводные последних. Ранее было установлено, что реакции 2-илиденфуран-3(2H)-онов с гидразином, арил- или гетарилгидразинами весьма разнообразны и приводят к образованию гидразинопроизводных 3-оксофурана, а также циклических азолов или азинов – 3-ацилпиразолов, 3-(3-оксо-5-пиразолил)пиразолов или замещённых пиридазин-4(1H)-онов. Нами изучены особенности протекания реакции 2-оксоилиденфуран-3(2H)-онов с гидразидами карбоновых кислот и их производными по сравнению с более простыми нефункционализованными гидразинами.

В результате взаимодействия эфиров 5-арил-3-оксофуран-2(3H)-илиденуксусных кислот (29a,b) или 5-фенил-2-[2-(4-хлорфенил)-2- оксоэтилиден]фуран-3(2H)-она (29c) с гидразидами уксусной, бензойной, анисовой, п-нитробензойной и салициловой кислот в среде этанола при кипячении с препаративными выходами (44-86%) получены продукты реакции, которые на основании спектральных данных и сравнения с известными 4-оксопиридазинами идентифицированы как 3-замещённые 6-арил-2-ацил-3-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-4(1H)-оны (30a-h). В растворах соединений 30 присутствуют две таутомерные формы А и Б.

29a: X =OMe, R=Me; b: X =OMe, R=H; c: X=4-ClC6H4, R=H; 30a: X= OMe, R=R'=Me; b: X=OMe, R=Me, R'=Ph; c: X=OMe, R=H, R'=Ph; d: X = OMe, R=H, R’=2-HOC6H4; e: X=OMe, R=H,4-NO2C6H4; f: X = 4-ClC6H4, R=H, R'=Ph; g: X=OMe, R=H, R’=4-CH3OC6H4; h: X=OMe, R=H, R’=2-HOC6H4.

Пиридазинон 30e также получен при действии изопропилиден-гидразида п-нитробензойной кислоты на эфир кислоты 29b в аналогичных условиях. Следует отметить, что другие N'- илидензамещённые гидразиды, например бензилиденгидразид п-нитробензойной кислоты, в этих условиях не удалось вовлечь в реакцию с илиденфураноном 29b.

Совершенно иное направление наблюдается для реакций 2-замещённых 5-арил-3(2H)-фуранонов с гидразидом антраниловой кислоты, и это отличие выражается в создании неизвестных ранее 2-арил-4a,5-дигидро-1H-пиридазино[6,1-b]хиназолин-4,10-дионов.

Известны способы построения практически гетероаннелированных систем на основе хиназолина: пирроло[1,2-a]хиназолинов, имидазо[2,1-b] хиназолинов, индоло[2,1-b]-хиназолинов и пиридазино[6,1-b] хиназолинов. С целью дальнейшей разработки удобных методов получения, исследования строения, химических свойств и биологической активности диоксопроизводных хиназолиновых систем нами изучено взаимодействие циклических карбонильных субстратов – 5-арил-2-ацилметилен-3(2H)- фуранонов (29) и метиловых эфиров 2-(5-арил-2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-2-фуранил)уксусной кислоты (25) – с гидразидом антраниловой кислоты. В результате реакции фуранонов 29 или 25 с этим гидразидом, протекающей при кратковременном нагревании смеси в этаноле, выделены неизвестные ранее 2-арил-4a,5-дигидро-1H-пиридазино [6,1-b]хиназолин-4,10-дионы (31a-f) с выходами 40-67%.

31a: X =OMe, R=Me; b: X =OMe, R=H; c: R=X =OMe; d: X=OMe, R= Br; e: X=OMe, R=Cl; f: X=4-BrC6H4, R=H;

Одним из наиболее важных и интересных в препаративном отношении, а также реакционноспособных кольчатых синтетических N- эквивалентов активированных гетеро-1,3-диенов являются оксопроизводные индола.

Известно, что индол-2,3-дионы (изатины) легко взаимодействуют с метилентрифенилфосфоранами с образованием практически значимых 3-метилен-1,3-дигидро-2H-индол-2-онов, среди которых найдены соединения, обладающие противомикробным и противосудорожным действием. С целью дальнейшего исследования химических и биологических свойств ацилметиленоксиндолов нами получены некоторыеэфиры (2Z)-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден) уксусной кислоты (33a-l) реакцией Виттига изатинов 33a-g с алкоксикарбонилметилен-трифенилфосфоранами в бензоле или диоксане:

33a: R=R’=H, Alk=Me; b: R=R’=H, Alk=Et; c: R=Br, R’=H, Alk=Me; d: R=Br, R’=H, Alk=Et; e: R=NO2, R’=H, Alk =Me; f: R=NO2, R’=H, Alk = Et; g: R=H, R’=COMe, Alk=Me; h: R=H, R’=COMe, Alk = Et; i: R=Br, R’=COMe, Alk=Me; j: R=Br, R’=COMe, Alk=Et; k: R=NO2, R’=COMe, Alk =Me; l: R=H, R’=COCF3, Alk = Me;

При проведении реакции 32e с этоксикарбонилметилентрифенилфосфораном кроме обычного продукта реакции Виттига 33j нами неожиданно был выделен диэтиловый эфир 2,1'-диацетил-5,5'-дибром-1,2'-диоксо-1,1',2,2',7,8,8a-гептагидроспиро[б ензо[cd]индол-6,3'-индол]-7,8-дикарбоновой кислоты (34):

Химическая модификация структуры илиденоксиндолов приводит к разнообразным индолилпроизводным, сведения о которых мы приводим ниже.

Нами установлено, что действие ариламинов на близкие соединениям 35 по строению эфиры (2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусной кислоты (33a-e) при кипячении смеси в этаноле приводит к образованию продукта региоселективного присоединения аминов по 3-экзоэтиленовой связи не в ?-, как ожидалось, а в ?- положение по отношению к сложноэфирной группе – эфиров 2- ариламино-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)уксусных кислот (36a-h):

36a: R=R'=H, Alk=Me, R''=Me; b: R=R'=H, Alk=Me, R’’=OMe; c: R=R'=H, Alk = Et, R''=Me; d: R=R'=H, Alk=Et, R''=OMe; e: R=H, R'= COMe, Alk=Me, R''=Me; f: R=H, R'=COMe, Alk=Me, R''=OMe; g: R= Br, R'=COMe, Alk=Et, R''=Me h: R=NO2, R'=H, Alk=Et, R''=Me;

Илиденоксиндолы легко реагируют также и с NH-динуклеофилами, например, гидразинами, образуя как производные по илиденовому фрагменту, так и гетероаннелированные индолы.

В отличие от X-ацильных производных илиденоксиндолов близкие к ним по строению эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксус-ных кислот (33, X = OAlk) иначе реагируют с гидразином. В среде уксусной кислоты образуется смесь продуктов ?-присоединения по экзоэтиленовой связи по отношению к сложноэфирной группе (с последующей рециклизацией) – 3,3a,5,9b-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]хинолин-1,4(2H)-дион (37) и ?-присоединения – 1-ацетил-5'H-спиро[индол-3,3'-пиразолидин]-2,5'(1H)-дион (38):

39a: Alk=Me, R=H, R'=H; b: Alk=Me, R=H, R'=Br; c: Alk=Me, R=MeCO, R' = H; d: Alk= Et, R = H, R' = H; e: Alk=Et, R=H, R'=Br; f: Alk=Et, R=MeCO, R'=H;

Мы установили, что действие фенилгидразина на эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусных кислот 33 при кипячении смеси в этаноле приводит с препаративным выходом к образованию эфиров (2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)(2-фенилгидразино)уксусных кислот (39a-f). По совокупности данных, атаке гидразинами (и аминами) подвергаются четыре электрофильных центра илиденоксиндолов: при атомах C2 (NC2=O), C3 (?-положение 3-экзоэтиленовой связи), C1' (?- положение) и C2' (XC2'=O); a priori предсказать направление нуклеофильной атаки затруднительно.

Известно, что алкалоид куропитин А (40), содержащийся в тропических растениях рода Couropita, обладает высокой противогрибковой активностью. Ранее был предложен удобный препаративный метод получения куропитина реакцией изатина с хлорокисью фосфора. В продолжение начатых ранее исследований гетероаннелированных диоксо-производных хиназолина и для сравнительных биологических испытаний нами получен сам куропитин А (63) и неизвестное ранее 3,10-дибромпроизводное 41:

40: R=H; 41: R=Br;

3. Синтез и некоторые свойства бис-гетероциклов – синтетических эквивалентов N-гетеро-1,3-диенов

В четвёртом разделе мы переходим к обсуждению химии разнообразных бис-азагетероциклов, соединённых между собой одинарной связью. Отметим, что синтез изученных нами молекул специфичен, а их свойства резко отличаются от конденсированных (аннелированных) структур.

Синтез бис гетероциклов из производных 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусных кислот

В продолжение исследований оксиндольных производных (см. раздел 3) мы приводим информацию о бис-азагетероциклических системах, содержащих ядро индола. Разнообразные 3-ацилметил(иден)производные оксиндола, как известно, обладают значительной противомикробной, противоопухолевой и противосудорожной активностью. Таким образом, поиск биологически активных соединений среди оксиндолов, связанных в положении 3 с фрагментами азотистых гетероциклов, является актуальным.

По нашим данным, атака как моно-NH-, так и SH,NH-, и NH,NH-бинуклеофилов направлена на электрофильный центр ?-C2 оксиндолилиденацетатов. Мы установили, что действие о-фенилендиамина или о-аминотиофенола на эфиры 33 при кипячении смеси в этаноле или уксусной кислоте приводит с препаративным выходом к образованию 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)-3,4- дигидрохиноксалин-2(1H)-онов (42a-d) или 2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)-2H-1,4-бензотиазин-3(4H)-онов (43a-d):

42,43a: R=R’=H; b: R=H, R’=COMe; c: R=Br, R’=H; d: R = Br, R’=COMe;

Мы также установили, что действие циклоалифатических или гетероциклических 1,2-диаминов (например, 1,2- диаминоциклогексана или 2,3-диаминопиридина) на эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден) уксусной кислоты (56) при кипячении смеси в этаноле приводит с препаративным выходом к образованию 2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3- илпроизводных октагидрохиноксалин-2(1H)-она (44) или, соответственно, 1,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(2H)-она (45):

Соединения 42-45 являются продуктами региоселективного присоединения амино- или тиольной группы реагентов по экзоэтиленовой связи субстрата 42 не в ?-C3'-, как можно было ожидать, а в ?-C2-положение к сложноэфирному звену с последующей гетероциклизацией при участии последнего и свободной орто-аминогруппы.

Реакция оксиндолилиденацетатов с о-диаминами, по-видимому, первоначально протекает как региоселективное присоединение амино- или тиольной группы по экзоэтиленовой связи в ?-положение к сложноэфирному звену. Изменение направления присоединения нуклеофилов (в ?-C2-положение) по сравнению с известным (?-C3'-атака) для 3-ацилметилен-1H-индол-2-онов, вероятно, обусловлено большим электроноакцепторным влиянием сложноэфирной группы субстратов.

Синтез 3-гетарилхинолинов

Большинство синтезов 3-гетарилхинолинов сводятся к получению 1,3-дикарбонильных соединений или их дезоксоаналогов - ???-непредельных соединений. Исключения, в основном, составляют электроциклические реакции и синтезы, включающие аминирование ароматического ядра. В некоторых случаях, например, синтез хинолинов по Скраупу и родственные ему, непредельная или дикарбонильная система создается до формирования гетероциклического ядра, в других в ходе его формирования. Поэтому во многих синтезах используется методология, аналогичная получению непредельных и дикарбонильных соединений. Доминируют реакции альдольного типа, ацилирования (формилирования), алкилирования карбонильными соединениями различных субстратов, кросс-сочетание. Методы, в основном, различаются взаимным расположением функциональных групп участвующих в реакции. Используя ряд примеров синтезов 3- гетарилхинолинов, в этой части работы мы попытались проиллюстрировать эти идеи.

В качестве первого подхода к синтезу таких соединений мы использовали, основанный на синтезе хинолинов по Робинсону, несколько модифицировав этот метод. Из ?-(2-хинолил)-2-аминостиролов (46) были получены амиды 52, которые без очистки пускали в реакцию с POCl3 или полифосфорной кислотой (ПФК). Выход составил 67-78%:

52,53b: R= Me, X=H; c: R=Pr, X=H; d: R=Bu, X=H; e: R= Ph, X=H

Таким образом, впервые реакция Робинсона была применена для синтеза бис и полигетероциклов.

Эту методологию удалось распространить на синтез тетрахинолинов. Для этого нами был получен диамид щавелевой кислоты 54. Его нагревание в ПФК приводит к тетрахинолину 55 с выходом 34%:

Далее, мы модифицировали этот метод, объединив реакции Робинсона и Вильсмайера. На первой стадии нарабатывается реагент Вильсмайера из ДМФА или диэтиламидов других карбоновых кислот, которым далее ацилируют амины 46-51:

46a: X=H; b: X=NO2; с: X = Br; 53a: R = X = H; b: R = Me, X = H; c: R= Pr, X = H; d: R = Bu, X = H; e: R = Ph, X = H; f: R=H; X=NO2; g: X=Br; R = H; 47,56a: X=H; b: X=Br; c: X=Me;

загрузка...