Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные методы синтеза (O,N)гетеро-1,3-диенов, являющихся структурными блоками, позволяющими за счёт карбонильных или имино-фрагментов (в ряде случаев и соседнего метиленового звена) создавать цепные молекулы и гетероциклические системы, обладающие биологической активностью. В ходе работы разработаны и усовершенствованы более 60 методов синтеза соединений различного типа, которые были ранее труднодоступными или не могли быть синтезированы иными способами. Среди синтезированных соединений обнаружен ряд веществ, обладающих противомикробной, противовоспалительной, анальгетической и другими видами биологической активности. Активность ряда синтезированных соединений (диапазон МИК от 0.125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне современных препаратов, применяющихся в медицинской практике, что может быть использовано в поиске эффективных субстанций и лекарственных препаратов.

Автор защищает новое перспективное научное направление в области химии (O,N)-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем. Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов для получения разнообразных гетероциклов и модификации их структуры введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена.

Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на VIII и IX региональных научно-технических конференциях "Вузовская наука – Северо-Кавказскому региону" (Ставрополь, Северо-Кавказский государственный технический университет, 2004, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений "Кост-2005", посвящённой 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, МГУ, 2005), VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), VIII международном семинаре по магнитному резонансу "Спектроскопия, томография и экология" (Ростов-на-Дону, 2006), международной конференции "Advanced Science in Organic Chemistry" (Судак, 2006), межвузовской научно-практической конференции преподавателей вузов, учёных, специалистов "Интеграционные процессы в развитии химии, экологии, экономики и образования сегодня" (Нижний Новгород, Нижегородский филиал Московского государственного университета технологий и управления, 2006), международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные аспекты в исследованиях молодых учёных" (Астрахань, 2006), V международной научно-практической конференции "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования" (Тамбов, Тамбовский университет, 2007), II-ом Российско-Японском семинаре "Molecular and Biophysical Magnetoscience". (Оренбург, Оренбургский государственный университет, 2007), и других.

По материалам работы защищено 2 кандидатские диссертации.

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в главе монографии, 36 статьях и 25 тезисах докладов конференций.

Личный вклад автора. Определение цели исследований, постановка задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований. Описание и интерпритация результатов, формулировка основных выводов работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 340 страницах, иллюстрирована 115 схемами, 12 таблицами и 14 рисунками. Библиография содержит 512 литературных источников.

В первой главе (литературный обзор) рассмотрена литература по синтезу (конденсация Клайзена), строению, физико-химическим свойствам и биологической активности поликарбонильных соединений – типичных представителей (O,N)гетеро-1,3-диенов и 3-гетарилхинолинам. В главе 2 описаны синтез и особенности строения поликарбонильных систем со сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями на основе активированных акцепторами окса-1,3-диенов. Глава 3 посвящена синтезу и исследованию некоторых реакций моно- и полиядерных азагетероциклов на основе (O,N)гетеро-1,3-диенов и их производных. В главе 4 описан синтез и приведены некоторые свойства бис-гетероциклов – кольчатых производных аза-1,3-диенов. В главе 5 приводятся результаты испытаний острой токсичности и биологической активности рядов синтезированных соединений. Глава 6 – экспериментальная часть.

Основное содержание работы

1. Синтез и особенности строения поликарбонильных систем со сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями на основе активированных акцепторами окса-1,3-диенов

Как широко известные 1,3-дикарбонильные системы (ДКС), так и некоторые производные ДКС с сочленённым 1,2-дикарбонильным звеном – ацилпировиноградные кислоты (АПК) и лактоны их ?-енольной формы – фуран-2,3-дионы достаточно хорошо изучены. Нами впервые исследованы разнообразные поликарбонильные системы со сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями – производные моно- и полиокса-1,3-диенов. Наиболее интересными как в синтетическом, так и структурном плане являются поликетиды на основе ?-трикетонов с различными карбонильными акцепторами.

Известно, что поликетиды, имеющие ?-трикетонное звено, успешно используются в органическом синтезе, в том числе в реакциях гетероциклизации. Доступными соединениями этого класса являются производные хелидоновой кислоты и карбонильные соединения на основе кислоты Мельдрума. С целью препаративного синтеза ?-трикетонов с различными карбонильными акцепторами, изучения их строения и химических превращений нами получены этиловые эфиры 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой кислоты (1) и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислоты (2) конденсацией Клайзена ацетона или 2-бутанона (метилэтилкетона) с диэтилоксалатом в присутствии натрия при кипячении смеси в бензоле:

В твёрдом состоянии эфир (2) имеет две высокочастотные не связанные водородной связью карбонильные группы и OH-хелатный цикл со связанным ВМВС карбонилом. Эти данные не противоречат наиболее вероятным формам (2A), (2B), (2C) и (2D) среди семи возможных таутомеров (2A) – (2G). Что касается остальных форм, то в спектре структуры (2E) должны были бы наблюдаться полосы трёх карбонильных групп с частотой не менее 1680 см-1, а в спектрах форм (2F) и (2G) – только одного не связанного водородной связью карбонила цикла, но в действительности рисунок спектра иной. Данные спектроскопии ЯМР 1H и масс-спектрометрии, к сожалению, не позволяют однозначно установить прототропную форму эфира (2) в растворе среди указанных таутомеров. Однако формы (2E), (2F) и (2G) гораздо менее вероятны, так как сигналы гидроксильных групп в спектре ЯМР 1H (CDCl3) неравноценны и значительно отдалены друг от друга – на 2.35 м.д., только одна из этих OH-групп связана ВМВС в хелатный цикл. Из четырёх наиболее вероятных таутомерных форм (2A)–(2D) две первые представляют собой геометрические изомеры (Z- и E-), две последние – региоизомеры, а формы (2C) и (2D) очень близки и, возможно, практически не отличимы от соответствующих им прототропных форм (2A) и (2B).

По совокупности данных сделан вывод о следующем возможном резонасно стабилизированном строении эфира (2): имеются OH-хелатный цикл, сопряжённый с кольчатым ?-дикарбонильным звеном, и частично делокализованная кратная связь кольца:

Степень туннельной миграции протона в хелатных циклах различная, и это обуславливает появление в спектрах второй (кроме сложноэфирной) карбонильной группы и одного не связанного водородной связью гидроксила.

Нами изучены химические превращения поликетидов на основе бис- и полиокса-1,3-диенов, которые будут обсуждаться более подробно ниже. Здесь мы приводим лишь некоторые данные о свойствах и реакционной способности наиболее важных в препаративном и прикладном отношении пента- и гексакарбонильных структур.

Известно, что 1,2-ди- и 1,3,4- трикарбонильные соединения легко образуют оксохиноксалиновые производные в реакциях с о-фенилендиамином. 3(2)-[Оксоалкил(иден)]производные хиноксалин-2(3)-онов широко используются в органическом синтезе и проявляют высокую биологическую активность. Нами разработан очень простой и удобный препаративный метод синтеза 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-онов (3a-c), а также 4,5-дигидрокси-1-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден]-3,5-октадие н-2,7-диона (4) и 3-(2,3-дигидрокси-4-метил-5-оксо-1,3-циклопентадиен-1-ил)хиноксалин-2(1H )-она (5) реакцией ацетона, пинаколина, ацетофенона или 2-бутанона с диэтилоксалатом в присутствии натрия при кипячении смеси в бензоле с последующей обработкой уксусной кислотой и о-фенилендиамином.

Хиноксалиноны (3a-c) и (4) образуются в результате взаимодействия промежуточных продуктов эквимолярной конденсации Клайзена метилкетонов с диэтилоксалатом – этиловых эфиров 2-гидрокси-4-оксо-2-алкеновых (ацилпировиноградных) кислот (6) и 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой кислоты (7) – с о-фенилендиамином.

3a: R = Me; b: R = tBu; c: R = Ph

Первоначально образующийся в результате конденсации 2-бутанона с диэтилоксалатом (в соотношении 1:2) этиловый эфир 2-гидрокси(3- гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3- циклопентен-1-илиден)уксусной кислоты (8) также реагирует с о-фенилендиамином, образуя целевое соединение (5):

Таким образом, предложен простой и удобный препаративный метод получения 3-[оксо(цикло)алкил(иден)]замещённых хиноксалин-2(1H)-онов, который может успешно применяться в синтезе также и других разнообразных ацилметильных (оксоилиденовых) производных хиноксалина и 1,4-бензоксазина.

В отличие от пента- и гексакарбонильных соединений, часто образующих сложные смеси продуктов как в нуклеофильных, так и электрофильных реакциях, или реагирующих со значительным смолообразованием, более простые 1,3,4,6-тетракарбонильные системы гладко взаимодействуют с этими реагентами. При галогенировании 1,3-дикарбонильных соединений (ДКС) образуются 2-галогенпроизводные, проявляющие, в отличие от многих исходных ДКС, выраженное противомикробное действие. 2-Галоген-ДКС используются в синтезе антимикробных препаратов, например, теброфена. Функционализация ДКС введением как атомов галогена в ?-положение, так и карбоксильной группы, приводит к биологически активным 3-галогензамещённым ацилпировиноградным кислотам, для которых получены эфиры, амиды и 2-иминопроизводные. Соединения, содержащие галоген по сравнению с неактивными или малоактивными аналогами без галогена в дикарбонильном звене обладают значительным бактериостатическим эффектом и практически не токсичны.

Бис-ДКС, имеющие в своём составе два сближенных ?-дикарбонильных звена, – 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения (1,6-диоксо-3,4-диенолы) (10, 11) как правило, не обладают существенным противомикробным действием. По аналогии с производными ацилпировиноградных кислот можно было a priori предполагать, что модификация структуры 1,3,4,6-тетраоксосоединений введением атомов галогена в дикарбонильные фрагменты их молекул приведёт к появлению заметного бактериостатического эффекта.

Нами получены 1,6-дизамещённые 2,5-дибромгексан-1,3,4,6-тетраоны (11a,b) и 2,2,5,5-тетрагалогенгексан-1,3,4,6-тетраоны (12a-p) при действии брома или хлора на 1,6-дизамещённые гексан-1,3,4,6-тетраоны (9a-k). Соединения 11a,b существуют в твёрдом состоянии в 3,4-диоксоформе (11A), а в растворах – в 3,4-диенольной форме (11B) или смеси таутомеров 11A и 11B. В результате бромирования (4Z)-амидов 6-арил-3,4-дигидрокси-6-оксогекса-2,4-диеновых кислот (10a-e) с препаративным выходом выделены как монобромзамещённые соединения – эфиры (2Z,4E)-2-аминокарбонил-6-арил-5-бром-3,4-дигидрокси-6-оксогекса-2,4-дие новых кислот (13a-c), так и дибромпроизводные – амиды 6-арил-2,5-дибром-3,4,6-триоксогексановых кислот (14a-d).

а:R=H; 13b: R=Br; 13c: R=Cl; 14d: R=Cl, Z=CO2Et;

Известно, что ароилпировиноградные (4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2(Z)-бутеновые) кислоты и их производные: эфиры, амиды, гидразиды успешно используются в органическом синтезе. Известные методы синтеза ароилпирувамидов обычно включают несколько стадий и являются длительными и достаточно трудоёмкими.

Благодаря наличию широкого спектра биологической активности у амидов ацилпировиноградных кислот у этих соединений были подробно изучены химические превращения с целью проследить изменение биологических свойств при модификации структуры. NH-Нуклеофильные реакции ацилпирувамидов изучены достаточно подробно, а сведения об их реакциях с CH-нуклеофилами до наших исследований отсутствовали.

Ранее были изучены реакции ?-дикарбонильных соединений – ацетоуксусного и бензоилуксусного эфиров – с ацетил- и бензоилметилентрифенилфосфоранами, в результате выделены продукты C-ацилирования последних и дальнейшей гетероциклизации – 2,6-дизамещенные 4H-пиран-4-оны и 4-ацилметилен-4H-пираны. Мы установили, что ариламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2(Z)-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (15а-f) легко взаимодействуют с эфирами трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты, образуя продукты олефинирования Виттига по ?-карбонильной группе – эфиры 5-арил-3-ариламинокарбонил-5-оксо-3(Z)-пентеновых кислот (17а-f) и трифенилфосфиноксид. В результате этой реакции с фениламидом 15g выделен аддукт с трифенилфосфиноксидом (18) состава 1:1. Нам не удалось разделить комплекс 18 на компоненты с помощью обычных методов. Образование такого аддукта не является неожиданным, хорошо известны устойчивые комплексы трифенилфосфиноксида с карбонильными соединениями:

15-17a: Alk=Me,R1=H,R2=Me; b: Alk=Me,R1=H,R2=OMe; c: Alk=Me, R1=Me, R2=OMe; d: Alk=Me,R1=Br,R2=H; e: Alk=Me, R1=Cl,R2=OMe; f: Alk=Et, R1=Br, R2=Me; 15g: Alk=Me,R1=R2= H;

Ацилпировиноградные кислоты и их эфиры, в отличие от ароилпирувамидов, реагируют с фосфоранами со значительным смолообразованием, и выделить индивидуальные соединения из таких реакционных смесей нам не удавалось. Вместе с тем лактоны ?-енольной формы ароилпировиноградных кислот – 5-арилфуран-2,3-дионы – легко взаимодействуют с метиленфосфоранами, образуя с препаративными выходами различные продукты, которые обсуждаются нами далее.

Известно, что реакция Виттига 5-арилфуран-2,3-дионов, не замещённых в положении 4 цикла, а также 4-галоген- или 4-метилпроизводных, с метилентрифенилфосфоранами приводит к региоселективному моно-олефинированию по лактонной карбонильной группе.

В результате взаимодействия 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона (19a) с ацетилметилентрифенилфосфораном (20a) и метиловым эфиром трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (20b) вместо ожидаемых конечных продуктов реакции Виттига – 2- оксоилиденфуран-3(2H)-онов (21b: R = CH3, OCH3) – нами неожиданно были выделены соединения, содержащие в своем составе фосфор. По совокупности спектральных данных полученным веществам было придано строение аддуктов 4-бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксопропил)-5-фенилфуран-3(2H)-она или метилового эфира 4-бензоил-2-гидрокси-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидрофуран-2-илуксусной кислоты с трифенилфосфиноксидом (23a,b) состава 1:1:

20,23a: R=Me; b: R=OMe;

Реакция фуран-2,3-диона 19 с илидами 20a,b не может протекать по альтернативной схеме с образованием производных 1,3,2-?5- диоксафосфинана (24) через вероятные цепные оксо-интермедиаты С и D:

Взаимодействие 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона 19a с 20a,b первоначально осуществляется по механизму реакции Виттига через вероятный бетаиновый А или оксафосфетановый B интермедиаты с промежуточным образованием кольчатого илида 22a. Последующий его гидролиз под действием влаги воздуха приводит к отщеплению трифенилфосфиноксида и формированию комплекса с гетероциклическим звеном 23a,b. Очевидно, последний процесс протекает значительно легче, чем возможное традиционное элиминирование трифенилфосфиноксида с альтернативным образованием олефинов 21b. Менее вероятная возможность протекания конкурентной реакции с формированием диоксафосфинанового кольца 24 через промежуточные цепные оксо-илиды C и D тоже не реализуется. Отметим также, что региоселективность C-нуклеофильной атаки реагентов 22a,b по лактонному карбонилу соединения 21 подтверждает данные о большей электрофильности атома углерода группы C2=O по сравнению с кетонной группой C3=O фуран-2,3-дионов.

Известно, что поликарбонильные системы, содержащие четыре и более сближенных 1,2- и 1,3-дикарбонильных фрагментов, в растворах склонны к прототропным превращениям, имеют разнообразные цепные и кольчатые таутомерные формы и легко вступают в кольчато-кольчатые интерконверсии. Актуальным, таким образом, является разработка новых методов получения кольчатых аналогов поликетидов – производных 2-гидрокси-3-оксофурана и 4-пиранона, а также их производных и исследование структуры и химических превращений этих субстратов. 2-Гидрокси-2,3-дигидрофуран-3-оны успешно используются в органическом синтезе. Доступные методы синтеза 5-арил-2-гидроксифуран-3(2H)-онов обычно включают несколько стадий и не являются препаративными. Нами разработан очень простой и удобный одностадийный способ получения эфиров 2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидрофуран-2-илуксусной кислоты (25a,b) реакцией этилацетата с диэтилоксалатом и метилкетонами в присутствии гидрида натрия с последующей обработкой смеси соляной кислотой:

25a: R=H; b: R=PhCO

Кроме соединения 25a из реакционной смеси этилацетата с диэтилоксалатом и ацетофеноном с выходом 27% выделен побочный продукт – Z-2-гидрокси-4-фенил-4-оксо-2-бутеновая (бензоилпировиноградная) кислота, идентифицированная сравнением с известным образцом.

2. Синтез и некоторые реакции моно- и полиядерных азагетероциклов на основе (O,N)гетеро-1,3-диенов и их производных

В предыдущем разделе мы рассмотрели методы получения, особенности строения и некоторые свойства поликарбонильных систем и их кольчатых производных на основе активированных акцепторами окса-1,3-диенов – синтетических O-эквивалентов гетеро-1,3-диенов. В этом разделе мы переходим к обсуждению химии разнообразных азагетероциклов как кольчатых N-аналогов последних. Заметим, что представленная в таком разрезе системная характеристика ненасыщенных O- и N-гетероциклов, состоящих из фрагментов гетеро-1,3-диенов и имеющих эти звенья в боковых цепях, в отечественной литературе рассматривается впервые. Ранее было показано структурное и реакционное химическое разнообразие 1,2,4-трикарбонильных систем на примере ацилпировиноградных кислот и их ближайших кольчатых O-производных. Обсуждение результатов нашей работы в настоящей главе мы начнём с синтеза моноядерных диазолов и диазинов, а затем представим материал по полиядерным моно- и полиазагетероциклам – производным индола, хинолина, некоторым гетероаннелированным структурам (карболинам, индолохиназолинам, пиридазинохиназолинам и др.).