Гончаров Владимир Ильич

Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных

(O,N)ГЕТЕРО-1,3-диенов

и их кольчатых аналогов

02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Астрахань - 2007

Работа выполнена в Ставропольской государственной медицинской академии

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Юровская Марина Абрамовна

доктор химических наук, профессор

Пржевальский Николай Михайлович

доктор химических наук, доцент

Великородов Анатолий Валерьевич

Ведущая организация:

Российский химико-технологический

университет им. Д.И. Менделеева

Защита диссертационной работы состоится «19» декабря 2007 года в 1400 часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04. при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус, ауд. 309

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «__» ноября 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Активированные акцепторами (O,N) гетеро-1,3-диены представляют собой структурные звенья, которые входят в состав многих классов алифатических, алициклических и гетероциклических соединений, например:

Благодаря наличию общего фрагмента, их объединяет сходство методов получения и аналогия химических превращений. Разработка удобных препаративных методов синтеза биологически активных гетероциклических соединений, в первую очередь, азагетероциклов, на основе новых легко доступных линейных и циклических производных поликарбонильных синтонов, имеющих в своём составе активированные оксоалкеновые, азади(три)еновые и сочленённые (сближенные) ?- и ?-дикарбонильные фрагменты является актуальной.

Один из наиболее важных аспектов настоящего исследования – получение реакционноспособных синтетических карбонильных аналогов синтонов – ацилпируватов, тетракетонов, пентакарбонильных соединений и других поликетидов с алкильными, арильными, гетарильными, сложноэфирными и амидными фрагментами, изучение конденсации Клайзена алкил, (гет)арил(илиден) метилкетонов с оксалатами в присутствии оснований, а также синтез и исследование особенностей строения поликетидов с чередующимися сближенными дикарбонильными звеньями.

Не менее важным является исследование возможности стабилизации малоустойчивых полиоксо-структур в виде реакционноспособных азотистых производных, вступающих в химические превращения с промежуточным образованием самих поликетидов или их эквивалентов, а также поиск способов получения азотистых производных поликетидов через многокомпонентные системы (например, метилкетон – диалкилоксалат – NH-нуклеофил в присутствии основания).

Значительный интерес в теоретическом и практических отношениях представляют исследование химических превращений поликетидов при действии O-, S-, N-нуклеофильных реагентов, изучение циклизаций поли(три, тетра, пента, гекса)оксокарбоновых кислот и их производных при дегидратации и элиминировании легко уходящих групп, получение, изучение строения и исследование нуклеофильных реакций линейных азотистых и циклических карбонильных производных поликетидов, а также их фосфорсодержащих аналогов.

Большое значение для понимания реакционной способности исследуемых соединений представляет изучение разнообразия, прототропных и таутомерных превращений, устойчивости и направления химических реакций некоторых NH-хелатных поликарбонильных соединений, моно- и бис-NH-хелатных структур и ансамблей NH-хелатов, их сравнение с моделями, имеющими фиксированное енаминное звено по отношению к электроноакцепторной группе, а также применение енаминокарбонильных производных поликетидов как синтетических эквивалентов полиоксо-синтонов.

Цель работы: получение, исследование строения и свойств ациклических производных (O,N)гетеро-1,3-диенов и их кольчатых окса- и аза-аналогов, в том числе производных бис-гетероциклов, а также поиск биологически активных веществ и выявление наиболее эффективных и малотоксичных соединений среди систем с окса(аза)-1,3-диеновым звеном и продуктов их химических превращений. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

Разработка новых и совершенствование известных методов синтеза разнообразных производных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в первую очередь, поликарбонильных соединений с фрагментами окса-1,3-диенов, их кольчатых производных и азагетероциклических аналогов.

Исследование особенностей строения производных и аналогов (O,N)гетеро-1,3-диенов с открытой цепью и циклической структурой.

Изучение некоторых нуклеофильных превращений окса-1,3-диенов и, в целом, свойств ряда моно-, аннелированных и бис-азагетероциклических систем (например, пиразола, пиридазина, индола, хинолина, хиноксалина).

Изучение и оценка биологической активности производных и аналогов (O,N)гетеро-1,3-диенов, некоторых продуктов их превращений и близких соединений, имеющих перспективные фармакофорные группы, ответственные за биологическое действие.

Научная новизна.

На основе реакции ацилирования, формилирования, олефинирования по Виттигу и др. разработаны удобные препаративные методы получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул. Установлено, что реакции некоторых активированных акцепторами (O,N)гетеро-1,3-диенов (например, ацилметиленоксиндолов) с нуклеофильными реагентами: аминами, производными гидразина приводят к образованию разнообразных продуктов присоединения или гетероциклизации, причём атака нуклеофилов осуществляется по нескольким электрофильным центрам (до четырёх направлений атаки) в зависимости от строения субстрата, нуклеофильных свойств реагента и условий проведения реакций, а предсказать заранее направление нуклеофильного присоединения невозможно или затруднительно. Показано, что при орбитально контролируемых реакциях нуклеофил преимущественно атакует активированный центр электронодефицитного (-ненасыщенного звена, удалённого от гетероатома (O,N)гетеро-1,3-диенов. На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для создания различных связей в хинолиновых ядерах бисгетероциклической системы (С1-С2 и С2-С3, С2-C3 и С4-С4а, С3-C4 и С4-С4а). На основе чего, разработано 6 новых методов синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных. Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов. Определена региоселективность восстановления солей 2,3'-бихинолиния в зависимости от природы металла. Разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'-бихинолинов на основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангидридами кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганическими соединениями 1,1’-диалкил-3,3’-ди(3-хинолил)-1,1’,2,2’- тетрагидро-4,4’- бихинолинов. Изучена биологическая активность соединений, содержащих (O,N)гетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов превращений, а также близких по структуре соединений, имеющих характеристические фармакофорные группы, определяющие биологический эффект.