Delist.ru

Рассеянный склероз в Республике Башкортостан:

Автор: Бахтиярова Клара Закиевна

Описать варианты развития, клинику и течение рассеянного склероза в основных этнических группах Республики Башкортостан.

Проанализировать семейные случаи рассеянного склероза в Республике Башкортостан. Определить влияние беременности и родов на течение рассеянного склероза.

Исследовать клинико-генетические ассоциации по полиморфизму генов DRB1 (HLA класса II), фактора некроза опухолей (TNFA) (HLA класс III), интерлейкина-1 бета (IL1В), антагониста рецептора интерлейкина-1 (IL1RA), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), аполипопротеина Е (АРОЕ) и определить их значимость в оценке риска возникновения и прогноза течения РС.

Провести социологические исследования по биоэтическим проблемам, связанным с применением ДНК-тестирования в практическом здравоохранении.

Научная новизна

Впервые изучены распространенность и варианты течения рассеянного склероза в основных этнических группах Республики Башкортостан. Оценены показатели территориально-этнического распределения РС в РБ, дополняющие общую картину распространенности заболевания в Российской Федерации и в различных регионах мира, что имеет значение для понимания процессов, влияющих на “географию” РС и выявления неизвестных пока причин развития РС. Впервые установлено, что распространенность РС в этнической группе башкир существенно меньше, чем в целом по России. Установлено влияние геолого-геоморфологических условий местности на распространенность РС, выявлено благоприятное значение пород морского генезиса. Уточнена прогностическая роль клинических характеристик дебюта РС. Описаны семейные случаи рассеянного склероза в РБ.

Впервые создана коллекция образцов ДНК больных РС в РБ. Впервые изучена наследственная предрасположенность к РС по полиморфным маркерам генов DRB1, TNFA, IL1В, IL1RA, АСЕ, АРОЕ. Установлено, что полиморфизм генов DRB1, TNFA, АРОЕ, IL1B вносит вклад в формирование наследственной предрасположенности к заболеванию. Выявлены маркеры повышенного риска развития РС у жителей РБ. Впервые получена информация о генетической просвещенности населения РБ о возможностях оценки наследственной предрасположенности к РС.

Практическая значимость работы

Результаты, полученные в ходе клинико-эпидемиологического исследования, позволяют органам здравоохранения рассчитывать, планировать и перераспределять необходимые силы и средства для оказания целенаправленной специализированной помощи больным РС.

Сведения о вариантах течения РС с уточнением роли прогностических факторов дебюта и стадии развернутой клинической картины способствуют совершенствованию диагностики РС, дают возможность неврологам более дифференцированно подходить к ведению различных групп пациентов и планированию лечебно-реабилитационного процесса.

Результаты молекулярно-генетического анализа имеют значение для развития общетеоретических представлений о структуре наследственной предрасположенности к РС. Они могут быть использованы в системе медико-генетического консультирования с целью оценки риска развития РС, прогнозирования течения заболевания. Также материалы исследования представляют интерес для различных областей биологической и медицинской науки и могут быть рекомендованы для учебно-методического процесса в ВУЗах, в том числе для разработки учебных программ по соответствующим специальностям и руководств по отдельным аспектам медико-генетического консультирования.

Результаты изучения биоэтических проблем способствуют увеличению возможностей для разработки мероприятий, направленных на совершенствование диагностической и лечебной тактики и улучшения качества жизни больных РС.

Положения, выносимые на защиту:

Республика Башкортостан относится к зоне среднего риска развития РС.

Заболевание распространено неравномерно на территории РБ и среди представителей различных этнических групп, что может быть обусловлено взаимодействием средовых и популяционно-генетических факторов.

На распространенность рассеянного склероза оказывают влияние геолого-геоморфологические условия РБ (структура, тектоника и метаморфизм геологических пород, а также рельеф местности проживания). РС встречается чаще в городах с развитой промышленностью, чем в сельских районах РБ.

Клиническая картина и течение РС у представителей основных этнических групп (татар, русских, башкир), проживающих в РБ, не различаются. Характеристики дебюта РС имеют определенное прогностическое значение и действуют на разные сроки болезни.

Беременность и роды не оказывают влияния на скорость прогрессирования и тяжесть рассеянного склероза.

В наследственную предрасположенность к РС вносят вклад аллельные варианты генов

DRB1 (HLA класса II),

фактора некроза опухолей (TNFA) (HLA класс III),

интерлейкина-1 бета (IL1В),

аполипопротеина Е (АРОЕ).

Полиморфный маркер гена TNFA ассоциирован с ремиттирующим и вторично-прогрессирующим течением РС, гена DRB1 – с вторично-прогрессирующим типом течения РС. Полиморфный маркер гена АРОЕ ассоциирован с выраженной инвалидизацией больных РС. Полиморфные маркеры генов АРОЕ, TNFA и IL1В ассоциированы с различными вариантами дебюта рассеянного склероза.

В результате проведенного исследования создан регистр РС в РБ. Выделение клинико-эпидемиологических и молекулярно-генетических особенностей развития РС в регионах РБ позволяет прогнозировать в дебюте тип течения и исход заболевания для оптимизации лечебно-реабилитационных мероприятий. Полученные данные о распространенности, вариантах течения рассеянного склероза являются основой создания системы профилактики и диспансерного наблюдения за больными РС в РБ.

Внедрение в практику. Результаты изучения течения РС, прогностических факторов легли в основу разработанной нами тактики дифференцированного ведения пациентов, которая используется в работе лечебно-профилактических учреждений. Результаты диссертационной работы используются в клинике неврологии БГМУ на базе Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова (РКБ) и Клиники БГМУ. Полученные данные используются в лекциях и практических занятиях на кафедре неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики БГМУ. Материалы диссертации включены в методические рекомендации для врачей «Рассеянный склероз в Республике Башкортостан, клиника, диагностика, лечение, медико-социальная экспертиза». Созданный регистр больных РС используется органами здравоохранения РБ для планирования объемов диагностических, лечебных и реабилитационных мероприятий. Результаты работы используются для обучения и повышения квалификации неврологов.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» (Москва, 2003), Российской конференции «Актуальные проблемы генетики» (Москва, 2003), Рабочем совещании «Организация специализированной медицинской помощи больным рассеянным склерозом» (Томск, 2003), Международном конгрессе «Европейско-американская школа судебной генетики и клинический курс по передовой молекулярной и клеточной медицине» (Загреб, Хорватия, 2003), 8-ой Международной конференции «Геном человека» (Канкун, Мексика, 2003), Международной конференции «Биомедицинское применение биотехнологии» (Гавана, Куба, 2003), 9-ой Международной конференции «Геном человека» (Берлин, Германия, 2004), 3-м съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров «Генетика в ХХI веке: современное состояние и перспективы развития» (Москва, 2004), 10-ой Международной конференции «Геном человека» (Киото, Япония, 2005), XIY Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2005), V Съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), XIY Конгрессе ECTRIMS (Тиссалоники, Греция, 2005), Международной конференции, посвященной 115-летию со дня рождения Н.И.Вавилова «Вавиловский чтения» (Уфа, 2005), IХ Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), съезде Европейского общества генетиков (Амстердам, 2006), III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции «Рассеянный склероз - современные тенденции» (Новосибирск, 2007), XYI Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2007), Международном научном конгрессе «В.М. Бехтерев – основоположник нейронаук», (Казань, 2007). Основные положения работы доложены и обсуждены на заседаниях Общества неврологов РБ и кафедры неврологии с курсами нейрохирургии и медицинской генетики Башкирского государственного медицинского университета совместно с лабораторией молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики УНЦ РАН.

Публикации. Результаты диссертационной работы опубликованы в 51 работе, в том числе 18 в рекомендованных ВАК журналах, включены в учебно-методические рекомендации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 346 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора, описания материала и методов исследования, глав, описывающих результаты собственных исследований, заключительной главы, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована 43 таблицами и35 рисунками. Список литературы включает 480 источников (127 отечественных и 353 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в 3 этапа. На первом этапе была собрана информация о больных из годовых отчетов, представляемых в РКБ им. Г.Г. Куватова и Республиканский медицинский информационно-аналитический центр неврологами всех лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) городов и районов РБ. С этой целью использовались официальные отчетные документы ЛПУ и Министерства здравоохранения РБ, «Основные показатели медицинского обслуживания населения Республики Башкортостан по данным годовых статистических отчетов». Для уточнения данных использовались архивы неврологических отделений РКБ и крупных стационаров г. Уфы, документация медико-социальной комиссии (МСЭК) РБ. На втором этапе больные были обследованы амбулаторно, в стационаре и на дому. Учетным документом на этом этапе исследования явились разработанные нами карты на основе обобщенной анкеты для клинико-эпидемиологического и социального исследования больных РС (Бойко А.Н., 2002), и анкеты для социологического исследования по биоэтическим вопросам (на основе анкет Ижевской В.Л., 2005; Кононовой С.К. и Хуснутдиновой Э.К., 2005,). На третьем этапе проведена комплексная оценка результатов клинического, генетического и социологического обследования и на основе полученных данных.

Общая характеристика больных. Проведено обследование 800 больных РС, проживающих в РБ, в возрасте от 14 до 60 лет. В исследование включены пациенты с клинически достоверным диагнозом РС в соответствии с критериями Poser C. и соавт. (1983). Для анализа основных эпидемиологических показателей были отобраны 710 больных, родившихся и проживающих на территории РБ. Среди обследованных было мужчин - 244, женщин – 466. Начало заболевания определялось по времени появления первых симптомов. Время диагностики РС было определено по году установления его неврологом.

Анкетирование по биоэтическим проблемам проведено в разных социальных группах - у 200 студентов БГМУ, у 200 врачей и 164 больных РС.

У 358 человек проведен молекулярно-генетический анализ полиморфизма генов HLA-DRB1, TNFA, APOE, АСЕ, IL1B, IL1RA. Группы больных и здоровых были сопоставимы по полу, возрасту, месту проживания и национальному составу.

Эпидемиологическое исследование. Рассчитывали: 1) распространенность РС как количество больных с достоверным диагнозом РС по критериям Poser С. (1983), проживающих на данной территории на 100 000 населения; 2) заболеваемость РС как количество новых случаев с достоверным диагнозом РС, проживающих на данной территории на 100 000 населения. Для оценки риска РС в исследуемой популяции и в отдельных группах, распространенность рассчитывалась в целом, в этнических группах русских, татар, башкир и чувашей, у мужчин и женщин. Для полноты характеристики популяции РБ использованы данные Комитета Государственной статистики РБ, итоги Всероссийской переписи населения 2002г. [www.bashstat.ru].

Поскольку возраст и пол влияют на риск развития РС, для нивелирования этого влияния структуры популяции и при сравнительных эпидемиологических исследованиях применяется метод стандартизации показателей. В своей работе мы использовали стандартную международную европейскую популяцию [Waterhaus J. et al., 1976].

Описание геологического строения, геоморфологии и географии исследуемых районов основывалось на данных М.А. Камалетдинова (1974). При анализе распространенности РС использовали также данные геологической карты Башкортостана (масштаб 1:600 000, отв. редактор М.А. Камалетдинов, 1980).

Клиническое исследование. Диагноз был установлен в соответствии с международными критериями Poser C. et al., 1983. У больных, включенных в данное исследование, выявлены характерные клинические проявления РС в виде симптомов многоочагового поражения проводниковых систем различной степени выраженности. Общеклинические методы включали в себя данные неврологического осмотра, общие анализы крови и мочи. При выделении типа течения РС мы применяли определение Lublin F.D., Reingold S.C., (1996), включающих четыре основных варианта: ремиттирующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и прогрессирующе-ремиттирующий. Тяжесть клинического состояния оценивали с помощью шкал Куртцке в модификации Weiner и Elisson (1983): Functional System Scales (FS) позволяет оценить в баллах выраженность объективных неврологических симптомов по 7 системам и сумму баллов неврологического дефицита; шкалы инвалидизации Expanded Disability Status Scale (EDSS) и Disability Status Scale (DSS) позволяют оценить трудоспособность больного, степень его адаптации к патологическим изменениям.

Для оценки быстроты нарастания неврологического дефицита оценивался «индекс (скорость) прогрессирования», который рассчитывался как отношение показателя FS к длительности болезни в годах [Verians E. et al., 1983, Малкова Н.А., 2006].

загрузка...