Таблица 1. DR маркеры чувствительности и устойчивости к разным инфекционным заболеваниям.

Заболевание

Чувствительность Самостоятельный клиренс, резистентность

Гепатит В DRB1*11(5) - Thio CL, 1999

DR2, DR11(5) - Park MH, 2003

Гепатит С - DRB1*11(5) Minton EJ, 1997

- DRB1*04 Cramp ME, 1998

DRB1*07 DRB1*11(5) Thursz M, 1999

- DRB1*01 Barrett S, 1999, 2001

DRB1*15(2) DRB1*07 - Wawrzynowicz-Syczewska M, 2000

DRB1*07 DRB1*01 Fanning LJ, 2000

- DRB1*01, *03 Mc Kiernan SM, 2004

HIV инфекция - DRB1*01 MacDonald KS, 2000

DRB1*04 - Roe DL, 2000

- DR5 Lockett SF, 2001

DRB1*13 DRB1*01 Motta P, 2002

Лепра DR2 - Van Eden W, 1980

DR2 - Dessoukey MW, 1996

Туберкулез DRB1*16(2) DRB1*13(6) Dubaniewicz A, 2000

DR6 - Takahashi M, 2000

DRB1*07, *15(2) - Naik E, 2003

DRB1*07 - Amirzargar AA, 2004

Хламидиоз DRB1*15(2) - Cohen CR, 2003

Гистоплазмоз DR15(2) - Dabil H, 2003

HPV-инфекция DRB1*16(2) - Cervantes J, 2003

DRB1*15(2) - Matsumoto K, 2003

Вирус Коксаки DR2 DR3, DR4 Sadeharju K, 2003

Репродукция. Сексуальное предпочтение. Значение генов MHC в выборе сексуального партнера у млекопитающих было обнаружено в 70-х годах [Yamazaki K., et al,1975]. И в последующем, основная масса работ, посвященных поиску доказательств неслучайного выбора полового партнера, была выполнена на животных. Так, в работе Hedrick P.W. было установлено, что самки мышей предпочитают самцов, отличающихся от них по MHC, что фактически приводит к уменьшению пропорции гомозигот, усиливая генетический полиморфизм [Hedrick P.W., 1992]. Это связано с тем, что у животных MHC является источником уникального индивидуального запаха, который и влияет на индивидуальное распознавание, выбор партнера, «гнездовое» поведение и селективный блок беременности. [Jacob S., et al, 2002]. У домашних мышей и, возможно, у большинства млекопитающих, продукты генов MHC влияют и на иммунное распознавание и на индивидуальный запах аллель-специфическим образом. Сексуальный выбор на основе генов MHC приводит к получению в потомстве преимущественно MHC гетерозигот, что может не только усиливать резистентность к инфекциям, но также и препятствовать инбридингу в целом. Именно избежание имбридинга может быть наиболее важной функцией MHC-ассоциированного выбора партнера и основной селективной силой для сохранения разнообразия MHC генов у видов с подобными возможностями. [Potts W.K., et al, 1994]. У «нечистолинейных» людей трудно изучать механизмы отбора, связанные с сексуальным предпочтением, кроме того, влияние социально-культурной среды на процесс выбора полового партнера затрудняет исследования биологической роли системы HLA в процессах воспроизведения. Тем не менее, существует ряд исследований, посвященных этой теме. Так, в работе Jacob S. с соавт. (2002) было показано, что женщины могут определять различия запахов мужчин, отличающихся друг от друга только по одному аллелю HLA. Подтверждением неслучайного выбора партнеров служит также серия работ выполненных на племенах южноамериканских индейцев [Hedrick P.W., Black F.L., 1997] и в религиозной секте хатеритов (европеоиды). Оказалось, что количество гомозиготных по генам HLA индивидуальностей было ниже математически ожидаемого в соответствии с менделевским распределением [Kostyu D.D., et al, 1993; Robertson A., et al, 1999]. В то же время количество гомозиготных по трем другим, не-HLA локусам микросателитов, расположенных на 13 хромосоме, в отличие от локусов HLA, расположенных на 6 хромосоме, соответствовало расчетному. Было установлено также, что беременность у женщин из секты хатеритов, совпадавших с партнером по генам DRB1 наступала через более длительные интервалы времени по сравнению с парами, не совпадавшими по гену DRB1 [Ober C., et al, 1992], и в таких семьях было, соответственно, меньшее количество детей [Ober C., et al, 1988].

HLA гомозиготность и репродуктивный результат среди пар с невынашиванием беременности неясного генеза. Для исследования возможного значения HLA гомозиготности для репродуктивного результата было выполнено HLA типирование по гену DRB1 240 супружеских пар с повторными прерываниями беременности и неудачными ЭКО (экстракорпоральное оплодотворение). Проведенное исследование позволило сделать вывод о разном значении гомозиготности по HLA генам у мужчин и женщин для успешного развития беременности. У женщин с невынашиванием беременности неясного генеза (НБНГ) ни общее количество гомозигот, ни количество гомозигот разной DRB1 специфичности не отличались от таковых в обеих контрольных группах (женщины из пар, имеющих детей и здоровые доноры-женщины). У мужчин из пар, имеющих детей, общее количество гомозигот было в три раза меньше, чем у мужчин из пар с НБНГ и контрольной группой, что свидетельствует о том, что гомозиготность по гену HLA DRB1 является неблагоприятным фактором для репродуктивного успеха, хотя и не единственным. Так, например, из 74 пар, имеющих детей, 1 мужчина был гомозиготен по DRB1*02 и трое – по DRB1*07, то есть гомозиготность по генам HLA II у мужчин не является абсолютным препятствием для репродукции, и скорее всего, контролируется не только генами MHC. Представленные данные согласуются с мнением Black F.L. and Hedrick P.W. (1997), которые делают заключение, что взаимоотношения мать-плод является важной составляющй в сильной селекции против гомозигот (нет дефицита гомозигот, когда мать гомозиготна и отец гетерозиготен и большой дефицит, когда мать гетерозиготна и отец гомозиготен). [Black F.L., Hedrick P.W. 1997].

Невынашивание беременности и бесплодие неясного генеза.. Исследования, свидетельствующие о том, что HLA антигены могут влиять на развитие плода и последующий исход беременности были начаты в 60-х годах. В течение 60-70х годов были получены данные о том, что зародыши, несущие отцовские HLA антигены, отличавшиеся от материнских антигенов (гистонесовместимая беременность) могут иметь селективное преимущество в выживании по сравнению с зародышами, унаследовавшими отцовские HLA антигены, не отличавшиеся от материнских антигенов (гистосовместимая беременность) [Billington W.D., 1964; Clarke B., Kirby D.R.S., 1966; Kirby D.R., 1970; Beer A.E. and Billingham R.E., 1976; Алексеев Л.П. и Федорова О.Е., 1981; Алексеев Л.П. и соавт.1986]. Предполагалось, что гистосовместимая беременность не распознается материнской иммунной системой или материнский иммунный ответ не соответствует физиологическому, что может приводить к потере плода. Таким образом, было сделано предположение, что гистонесовместимая беременность является необходимым условием для успешной имплантации и роста плода, а повторные аборты могут быть связаны с избыточной HLA похожестью партнеров [Christiansen O.B., 1996].

Однако, в большинстве более поздних работ, в которых были использованы методы ДНК типирования, уже не было обнаружено увеличения совпадений по генам HLA-DR и/или –DQ среди пар с повторными выкидышами [Christiansen O.B. et al., 1989; Ito K. et al., 1992; Takakuwa K. et al., 1992; Laitinen T. et al. 1993; Wagenknecht D.R. et al., 1997]. Только Ober C. et al. (1993) сообщали о значительном увеличении совпадений по HLA-DQ локусу среди пар с повторными выкидышами по сравнению с контролем при использовании ДНК типирования.

Другие исследования были посвящены HLA совпадению среди пар с необъяснимым бесплодием [Ober C. and van der Ven, 1997], которое, по мнению авторов исследований, может быть результатом пери-имплантационных потерь плода [Collins J.A. et al, 1983; Wilcox A.J. et al., 1988], что может быть следствием увеличенного HLA подобия между партнерами [Coulam C.B. et al., 1987; Creus M. et al., 1998]. Однако ряд исследователей не обнаружили значительных различий в HLA совпадениях партнеров между парами с необъяснимым бесплодием и фертильными парами [Nordlander C. et al., 1983; Persitz E. et al., 1985].

Совпадения по гену DRB1 среди пар с невынашиванием беременности неясного генеза. Пары с невынашиванием беременности неясного генеза (НБНГ) были проанализированы с точки зрения совпадения супругов по специфичностям гена HLA-DRB1 по сравнению с контрольными семьями, имеющими детей. Полученные данные свидетельствуют о том, что среди пар с НБНГ не было отмечено достоверного увеличения количества совпадающих по специфичностям гена HLA-DRB1 пар по сравнению с контрольными парами, имеющими детей.

HLA II и нарушение репродукции в результате инфекций. Хотя в различных популяциях факторы, приводящие к бесплодию, различаются, в общем считается, что 20-30% случаев бесплодия может быть связано с воспалительными заболеваниями тазовых органов, в результате чего может нарушаться нормальный транспорт и оплодотворение ооцита [Templeton A., et al., 1991]. В большинстве случаев эти заболевания вызывают инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), так что воспалительные заболевания тазовых органов представляют связь между ИППП и бесплодием. Незначительное число работ посвящено изучению ассоциаций генов HLA и бесплодием, вызванным инфекциями. Так, ряд авторов исследовали связь генетических факторов хозяина и трубный фактор бесплодия, связанный с C.trachomatis. Оказалось, что DQA1*0102 и DQB1*0602 вместе с IL-10 -1082AA генотипом были значительно более частыми у пацинтов с трубным бесплодием по сравнению с контролем (0.18 и 0,02, p<0,005) [Kinnunen A.H. et al., 2002]. DQB1*06 был ассоциирован с хламидийной инфекцией (49% против 34%) [Geisler W.M. et al., 2004].

Репродукция, аутоиммунные заболевания и HLA.. К настоящему моменту накопилось много фактов о роли аутоиммунных процессов, имеющих непосредственную связь с генами MHC, в нарушении репродуктивной функции.

Анализ работ, выполненных в 1965-96гг позволил Geva E. c соавт. заключить, что аутоиммунные процессы могут лежать в основе многих болезней человека и может быть ассоциировано с нарушениями репродукции. В то же время, нарушение репродуктивной функции может быть первым признаком аутоиммунных расстройств.[Geva E., et al, 1997]. Существенный дефицит фертильности был обнаружен у больных системной красной волчанкой (СКВ) [Gleicher N.б 1999; Hardy C.T. et al, 1999], ревматоидным артритом [Nelson J.L., et al, 1993], склеродермии [Silman A.J., Black C., 1998]. Снижение фертильности было отмечено и при других аутоиммунных заболеваниях, таких как тиреоидные болезни, сахарный диабет 1 типа (СД1), эндометриоз [Gleicher N., et al, 1993, Poppe K., et al, 2002]. Косвенным доказательством, что нарушенная аутоиммунная функция влияет на репродуктивную способность являются сведения о том, что супрессия ненормальной аутоиммунной функции кортикостероидами может улучшать фертильность [Dmowski W.P., et al, 1995; El-Roeiy A., et al, 1998].

У женщин с нарушенной репродуктивной функцией значительно чаще, чем у фертильных, обнаруживали различные ауто-АТ, прежде всего направленные против мишеневых АГ репродуктивной и эндокринной систем. Анти-овариальные АТ значительно чаще, чем остальные, встречались при ранней менопаузе и необъяснимом бесплодии [Fenichel P., et al, 1997; Luborsky J., et al, 1999]. Мишенями аутоантител могут быть стероидогенные ферменты, гонадотропины и их рецепторы, желтое тело, зона пеллюцида и ооцит.[Forges T, et al, 2004]. Аутоиммунный ответ на стероидные гормоны и стероидные клетки яичника могут служить причиной нарушения его функции [Kauffman R.P., et al, 2003].

Впервые связь между аутоантителами и прерыванием беременности была обнаружена в начале 80-х годов. [Cowchock S., et al, 1984]. Около 1% женшин с наступившей беременностью имеют повторные выкидыши. У женщин с повышенной частотой повторных выкидышей было обнаружено увеличение уровня многих аутоантител. [Christiansen O.B., et al, 1997]. Установлено, что из 60% известных причин спонтанных абортов на долю аутоиммунного фактора приходится 20%. [Stephenson M.D., 1996]. Аутоиммунные болезни (артриты, тиреоидиты, СД1) более часто встречались в семьях женщин с необъяснимыми спонтанными абортами. [Shelton A.J., et al,1994]. За последние десятилетия клиницистами было установлено, что при аутоиммунных заболеваниях, таких как СКВ, наблюдается значительно более высокий уровень невынашивания, чем в общей популяции – около 50% у больных с активной болезнью. [Ramsey-Goldman R, et al, 1992]. В течение 80-х годов исследователи сосредоточились на потере зародыша у женщин с антифосфолипидными АТ, был охарактеризован антифофолипидный синдром. [Hill J.A., Choi B.C., 2000]. Потом появилась серия сообщений о потере зародыша у женщин со повышенными уровнями кардиолипиновых АТ [Trabace S., et al, 1991; Mueller-Eckhardt G., et al, 1994].

В 90-х годах группа датских исследователей во главе с Christiansen O.B. исследовала взаимосвязь вариантов антигенов HLA класса II c репродуктивными потерями. Так, в 1992 году они сообщили о том, что DRw17,DQw2 ассоциирован с чувствительностью к повторным потерям плода [Christiansen O.B., et al, 1992], затем в 1993 году – что антигены DR1, DR3 и DR10 были увеличены у пациентов с 4 и более выкидышами [Christiansen O.B., et al, 1993,1995]. Далее было обнаружено, что среди пациентов с анти-кардиолипиновыми АТ и повторными прерываниями беременности было значительно больше женщин с фенотипом DR3 и меньше – с фенотипом DR2 [Christiansen O.B., et al, 1998]. Sasaki T. С соавт. (1997) также обнаружил значительное увеличение DR4 у женщин с тремя и более повторными выкидышами

DRB1 среди пар с невынашиванием беременности неясного генеза. Исследование роли различных вариантов гена DRB1 на уровне групп аллелей отдельно для мужчин и женщин были проведены среди пар с необъяснимыми повторными выкидышами (НБНГ) по сравнению с контрольными парами. Полученные данные свидетельствуют о том, что для мужчин и женщин из «проблемных» пар разные генотипы DRB1 имеют разное значение. У женщин из «проблемных» пар отмечено существенное увеличение числа генотипов, в которые входила специфичность DRB1*04, ассоциированная с развитием аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа [Schipper R.F., et al. 2001], ревматоидный артрит [Zanelli E., et al. 2000], аутоиммунный тиреоидит [Petrone A., et al. 2001] и небольшое снижение числа генотипов, в который входила специфичность DRB1*07, которая относится к числу маркеров устойчивости к развитию, например, аутоиммунного сахарного диабета [Schipper R.F.и соавт.. 2001]. У мужчин из «проблемных» пар отмечено выраженное снижение числа генотипов в которые входила специфичность DRB1*01, ассоциированная с устойчивостью к гепатиту С [Barrett S. et al., 1999, 2001; Fanning L.J. et al., 2000] и HIV [MacDonald K.S. et al., 2000; Motta P. et al., 2002]. Также у них наблюдается небольшое снижение числа генотипов с DRB1*06. Подобный сексуальный диморфизм, когда естественный отбор среди представителей разных полов ведется по разным признакам, вероятно, имеет определенный смысл с точки зрения дополнительной устойчивости вида в целом. Заключение. Заключение. Настоящий раздел был посвящен рассмотрению вопросов роли генов HLA класса II в вопросах действия факторов естественного отбора на индивидуальном уровне. Процесс отбора действует на каждом жизненном этапе индивидуума. Каждый организм должен дожить до того момента, когда он сможет оставить потомство в условиях инфекционного и паразитарного окружения. Инфекционные воспалительные процессы репродуктивных органов также могут привести к невозможности оставить потомство. В разделе были представлены данные литературы о том, что определенные варианты генов HLA класса II ассоциированы с развитием и устойчивостью к развитию ряда тяжелых инфекций, то есть они должны, таким образом, участвовать в процессе естественного отбора. Гены HLA имеют значение для выбора сексуального партнера с целью снижения возможности инбридинга и рождения потомства с гомозиготностью по генам HLA, которая может снижать разнообразие иммунного ответа на постоянно изменяющееся сообщество микроорганизмов. На репродуктивной стадии естественного отбора обнаруживается сексуальный диморфизм, при котором только гетерозиготные самцы имеют преимущество перед гомозиготными. Этот диморфизм наблюдается как у животных, так и у человека. Многочисленные данные литературы, приведенные в разделе, убеждают, что аутоиммунные нарушения (в основном у женщин) могут быть серьезной причиной репродуктивных неудач и сокращения репродуктивного периода, начиная с привычного невынашивания беременности, необъяснимого бесплодия и кончая ранним прекращением функции яичников. Показано важное значение конкретных вариантов генов HLA класса II, ассоциированых с аутоиммунными заболеваниями, также и в репродуктивных неудачах. Также прослеживается сексуальные различия в значении вариантов гена DRB1 для развития невынашивания беременности неясного генеза. Таким образом, гены HLA класса II на индивидуальном уровне находятся под действием естественного отбора.