Delist.ru

Фундаментальные аспекты создания на основе минерала бишофит магний-содержащих лекарственных средств (09.01.2008)

Автор: Иежица Игорь Николаевич

Магний важен для регуляции обмена нейромедиаторов и модулирования функции рецепторов в ЦНС, в том числе ответственных за формирование депрессивно-подобного и тревожного поведения у животных [Singewald N. et al., 2004]. Рядом авторов было показано, что при дефиците магния изменяется чувствительность к действию фенамина [Holl J.E. et al. 1978] и серотонина [Bac P. et al., 1994]. Что касается уровня медиаторов в ЦНС у магнийдефицитных животных, то мнения ученых по этому поводу расходятся. Chutkow J.G. [1979] показал, что при дефиците магния уровень моноаминов (норадреналина, 5-гидрокситриптофана и дофамина) не изменяется, по сравнению с контролем. Согласно исследованиям Amyard N. с соавт. [1995], в мозговой ткани мышей с генетически обусловленной гипомагнезиемией уровень норадреналина был достоверно выше, чем у контрольной группы и мышей с генетически обусловленной гипермагнезиемией, в то время как концентрация серотонина и дофамина во всех трех группах была примерно одинаковой.

В данной серии исследований было показано, что содержание животных на безмагниевой диете сопровождалось снижением концентрации магния в некоторых структурах головного мозга и изменениями показателей нейрофармакологических тестов. Содержание магния во фронтальной коре, гиппокампе и стриатуме недостоверно снижалось на 7,61(7,781%, 57,12(22,173% и 14,86(32,970% соответственно, тогда как изменение содержания магния в гипоталамусе было незначительным.

При оценке фенаминовой стереотипии у магнийдефицитных животных отмечено уменьшение длительности латентного периода в среднем на 14,89% и достоверное увеличение длительности фенаминовой стереотипии в среднем на 19,44%, по сравнению с интактными крысами. При изучении гиперкинеза, вызванного 5-окситриптофаном, в группе магниевого дефицита наблюдалось снижение выраженности его проявления вдвое (p<0,05). При введении ареколина у магнийдефицитных животных происходило статистически значимое увеличение латентного периода в среднем на 164,33%, а также уменьшение длительности тремора в среднем на 40,13% (p<0,05), по сравнению с интактными крысами. По влиянию на судорожный эффект никотина, а также на гипотермические эффекты клофелина и апоморфина достоверных различий между интактной группой и магнийдефицитными животными обнаружено не было.

Тот факт, что в проведенных исследованиях в группе дефицита магния наблюдалось усиление фенаминовой стереотипии, согласуется с данными, полученными Holl J.E. с соавт. [1978]. Они показали, что уже на 11 день магнийдефицитной диеты крысы были более чувствительны к действию D-амфетамина: у данной группы животных LD50 для D-амфетамина снизилась в 2 раза, по сравнению с интактным контролем. Данный феномен может объясняться усилением синтеза и накопления норадреналина в ЦНС у животных с врожденным дефицитом магния [Amyard N. et al., 1995].

el-Beheiry H. и Puil E. [1990] исследовали способность нейронов реагировать на вводимые ионофорезом медиаторы в среде, содержащей низкие концентрации магния. Эффекты ацетилхолина дозозависимо подавлялись при снижении содержания магния в омывающей клетки жидкости [el-Beheiry H., Puil E., 1990]. По мнению Bloc A. [1999] дефицит магния приводит к достоверному снижению уровня ацетилхолина в мозговой ткани, особенно в полосатом теле, мозжечке, промежуточном мозге. Возможно, с этим связана меньшая выраженность тремора при введении ареколина магнийдефицитным животным, по сравнению с группой контроля.

Полученные результаты экспериментов согласуются с литературными данными, согласно которым при дефиците магния происходит снижение интенсивности аудиогенных судорог у животных при введении 5-гидрокситриптофана (5-HT). В частности, Bac P. c соавт. [1994] изучал различные аспекты серотонинергической нейротрансмиссии и показал, что ниаламид и флуоксетин снижают выраженность судорог у магнийдефицитных животных.

В данных исследованиях в условиях компенсации уровня магния в организме магнийдефицитных животных наблюдалось восстановление показателей нейрофармакологических тестов. Отмечалось уменьшение длительности фенаминовой стереотипии в группе животных, получавших магне В6, в среднем на 39,78% (p<0,05), Mg L-аспарагинат и Mg хлорид в комбинациях с витамином В6 – на 30,84% (p<0,05) и 26,46% (p<0,05) соответственно, Mg хлорид – на 21,62% (p<0,05) и Mg L-аспарагинат – на 20,17% (p<0,05), по сравнению с магнийдефицитными животными. При этом отличия от группы магне В6 были достоверны для большинства солей, кроме Mg хлорида, а комбинация Mg L-аспарагината с витамином В6 достоверно превосходила по активности Mg L-аспарагинат.

При оценке влияния на гиперкинез, вызванный введением 5-гидрокситриптофана, отмечено увеличение выраженности его проявления в группах Mg L-аспарагината и Mg хлорида в комбинациях с витамином В6 в среднем в 2,5 (p<0,05) и 2 раза (p<0,05) соответственно, в группах Mg L-аспарагината и Mg хлорида – в среднем в 1,5 раза, магне В6 – в 0,8 раза, по сравнению с группой магниевого дефицита. Статистически значимых различий между группами, получавшими соли магния, обнаружено не было.

При введении ареколина во всех группах, получавших соли магния, отмечено достоверное уменьшение длительности латентного периода, по сравнению с магнийдефицитными животными: в группах Mg хлорида и его комбинации с витамином В6 – на 71,04% и 78,67% соответственно; в группах Mg L-аспарагината и его комбинации с витамином В6 – на 75,29% и 75,24% соответственно; для магне В6 – на 73,65%. По влиянию на ареколиновый тремор наибольшую эффективность проявили группы Mg хлорида и его комбинации с витамином В6 – длительность тремора увеличилась на 27,12% и 33,47% соответственно, по отношению к животным с дефицитом магния. Для групп Mg L-аспарагината и его комбинации с витамином В6, а также магне В6 данные изменения составили – 24,83%, 24,64% и 20,34% соответственно.

По мнению Mayer M. с соавт. [1984], низкие внеклеточные концентрации магния облегчают активацию NMDA-рецепторов, что приводит к повышенной возбудимости нейронов. С другой стороны, активность данного вида рецепторов потенциал зависимо [Morris R.M., 1992] блокируется ионами магния. In vitro эта блокада вызывается при концентрации Mg2+ равной 1 мМ, что соответствует уровню магния в спинномозговой жидкости и плазме крови [Morris R.M., 1992]. Известно, что NMDA-рецепторная система вовлечена в патофизиологию депрессивных состояний [Skolnick P., 2002]. Этим объясняется способность антагонистов NMDA-рецепторов (магния, цинка) оказывать антидепрессанто-подобный эффект [Bergman R.M. et al., 2000; Decollogne S. et al., 1998; Murck H., 2002].

Возможно, что магний модулирует активность серотонинергической медиаторной системы опосредованно, так как, по мнению некоторых авторов [Poleszak E., 2006], повышает активность триптофангидроксилазы. Эти факты свидетельствуют о ведущей роли серотонинергических механизмов в антидепрессанто-подобной активности магния.

Таким образом, магнийдефицитная диета потенциирует показатели фенаминовой стереотипии, ослабляет гиперкинез, вызванный 5-окситриптофаном и ареколином. При этом чувствительность магнийдефицитных и интактных животных к действию малых доз апоморфина и клофелина достоверно не различалась. Компенсация уровня магния в организме животных приводит к восстановлению вышеуказанных изменений до показателей у контрольных животных. При этом в большинстве случаев (влияние на фенаминовую стереотипию; гиперкинез, вызванный триптофаном; ареколиновый тремор) прослеживается тенденция к большей эффективности солей магния в комбинации с пиридоксином.

Роль дефицита магния в формировании судорожной готовности

Магний играет важную роль в формировании судорожной готовности. Так в ряде исследований описаны генерализованные тонико-клонические судороги у больных с изолированной идиопатической гипомагнезиемией [Dharnidharka V.R., Carney P.R., 2005]. С другой стороны, у больных эпилепсией детей часто наблюдается гипомагнезиемия, имеющая положительную корреляцию с тяжестью течения заболевания [Benga I. et al., 1985]. Проблема коррекции обмена магния у больных эпилепсией актуальна еще и потому, что при терапии антиконвульсантами, в частности, фенобарбиталом, гексамидином, дифенином, может возникать гипомагнезиемия [Bonuccelli U. et al., 1982; Christiansen C. et al., 1974; Steidl L. et al., 1987; Yassa R., Schwartz C., 1984].

В экспериментальных исследованиях Lopiano L. с соавт. [1989] установили большую интенсивность судорог, вызванных коразолом, уже в первые дни магнийдефицитной диеты. С другой стороны, в исследованиях Maurois P [2001] был продемонстрирован положительный эффект солей магния.

В данных исследованиях снижение уровня магния в плазме и эритроцитах сопровождалось изменением судорожного порога. На 7 неделе магнийдефицитной диеты у крыс отмечалось повышение судорожной готовности на 30% при снижении пороговой дозы коразола с 79,20 (72,96/85,97) мг/кг до 49,48 (47,57/51,47) мг/кг, по сравнению с группой контроля (табл. 2). В дозе коразола 80 мг/кг у магнийдефицитных животных происходило укорочение периода до первого вздрагивания на 33,6% (p<0,05) и уменьшение времени до первого эпизода клонических судорог на 32,6% (p<0,05).

В литературе давно дискутируется роль дефицита магния в патогенезе судорог различной этиологии. Так, Derchansky M. с соавт. [2004] разработал модель, воспроизводящую судорожную активность в клетках гиппокампа in vitro, основанную на низком уровне магния в искусственной спинномозговой жидкости. При этом противосудорожную активность в рамках этой модели проявили вальпроаты и бензодиазепины. Swartzwelder H.S. с соавт. [1988] показали, что решающую роль в снижении судорожного порога при низком содержании магния in vitro играет угнетение ГАМК-ергического контроля. В проведенных исследованиях активность солей магния изучалась на модели судорог, вызванных введением коразола, механизм действия которого обусловлен блокадой хлорного канала ГАМКА-рецепторного комплекса [Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., 2005; Куценко С.А., 2002]. Maurois P. с соавт. [2001] описал у магнийдефицитных мышей большую выраженность судорог, спровоцированных интенсивной звуковой стимуляцией. При данной патологии он отметил положительный эффект как классических противоэпилептических препаратов (в том числе и тропных к ГАМК-рецепторам), так и Mg хлорида, Mg лактата, Mg пидолата и Mg ацетилтаурината.

Таблица 2. Влияние солей магния (50 мг элементарного магния на кг массы тела) на пороговую дозу коразола (мг/кг) у крыс в условиях алиментарного дефицита магния

Изучаемый препарат TID16

(M-m/M-m) TID50

(M-m/M-m) TID84

(M-m/M-m)

Интактная группа 69,60

(64,12/75,56) 79,20

(72,96/85,97) 90,11

(83,01/97,82)

Диета 35,27

(33,91/36,69) 49,48

(47,57/51,47) 69,42

(66,74/72,21)

Mg L-аспарагинат в комбинации с витамином В6 63,63

(56,41/71,77) 83,19

(73,75/93,84) 108,77

(96,42/122,68)

Mg хлорид в комбинации с витамином В6 59,41

(52,79/66,85) 81,15

(72,12/91,32) 110,85

(98,51/124,74)

Mg L-аспарагинат 57,30

(53,95/60,86) 74,95

загрузка...