Delist.ru

Фундаментальные аспекты создания на основе минерала бишофит магний-содержащих лекарственных средств (09.01.2008)

Автор: Иежица Игорь Николаевич

(2,44/4,36) 7,00

(5,40/9,08) 16,75

(12,52/22,42) 23,68

(18,28/30,68)

Магне В6 1,74

(1,48/2,06) 2,26

(1,92/2,66) 6,28

(5,32/7,41) 10,47

(8,89/12,33)

Аспаркам 3,27

(2,11/5,07) 3,90

(2,67/5,69) 8,74

(5,64/13,55) 16,58

(11,37/24,18)

Магнерот 3,63

(2,08/6,31) 5,79

(4,24/7,90) 12,82

(7,37/22,32) 17,80

(13,05/24,29)

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о более высокой биодоступности комплекса магния с L-стереоизомером аспарагиновой кислоты, по сравнению с DL и D-стереоизомерами.

Существует мнение [Durlach J. 1969, 1994, 2000], что витамин В6 ускоряет проникновение магния внутрь клетки и является необходимым для его внутриклеточной кумуляции. Поэтому на следующем этапе исследования было изучено влияние витамина В6 на величину биодоступности наиболее активных солей магния (Mg L-аспарагината и Mg хлорида) в условиях гипомагнезиемии.

На модели алиментарной гипомагнезиемии было показано, что к 9 дню введения солей уровень компенсации дефицита магния (Х) в эритроцитах для группы животных, получавших Mg L-аспарагинат в комбинации с витамином В6, составил 117,07±3,25%. При этом группа Mg L-аспарагината по данным показателям статистически незначимо отставала от Mg L-аспарагината в комбинации с витамином В6 – на 26,02%.

Для Mg хлорида в комбинации с витамином В6 к 9 дню введения уровень магния в эритроцитах восстановился на 114,36±3,19%. Отставание по данному показателю для группы Mg хлорида было достоверным на 35,17%.

Для группы Mg лактата с витамином В6 (магне В6) величина компенсации магниевого дефицита составила 97,97±4,72%. При этом у животных, получавших Mg лактат, уровень компенсации дефицита магния недостоверно был ниже на 35,0%.

Рассчитанные методом регрессионного анализа, сроки полной компенсации алиментарного дефицита магния в эритроцитах для группы животных, получавших Mg L-аспарагинат и Mg хлорид в комбинациях с витамином В6, соответствовали 5 суткам, магне В6 и Mg L-аспарагинат – 11 суткам, Mg хлорид – 16 суткам, Mg лактат – 26 суткам введения препаратов (табл. 1).

Таким образом, исследуемые соли и препараты магния в условиях перорального введения приводили к компенсации алиментарной гипомагнезиемии. Лидерами по скорости компенсации дефицита магния были Mg L-аспарагинат и Mg хлорид. Комплекс магния с L-стереоизомером аспарагиновой кислоты обладает более высокой биодоступностью, по сравнению с DL и D-стереоизомерами. Витамин В6 в комбинациях с Mg L-аспарагинатом, Mg хлоридом и Mg лактатом повышает скорость компенсации дефицита магния в организме в условиях гипомагнезиемии. При этом комбинации Mg L-аспарагината с витамином В6 и Mg хлорида с витамином В6 по данному показателю превосходили или были сопоставимы с препаратом сравнения магне В6 (Mg лактат в комбинации с витамином В6). Аналогичная закономерность была получена на модели фуросемидной интоксикации.

Магний в патогенезе психоэмоциональных нарушений

Предполагается, что нарушение баланса магния в организме вносит определенный вклад в патогенез многих психических заболеваний [Grimaldi B.L., 2002; Murck H., 2002]. Дефицит магния тесно взаимосвязан с депрессией [Rasmussen H.H. et al., 1989]. Показано также, что существует взаимосвязь между уровнем магния, повышением соотношения Ca:Mg [Levine J. et al., 1999] в спинномозговой жидкости и суицидальным поведением [Banki C.M. et al., 1985]. Низкий уровень магния и высокий – кальция был зафиксирован в неокортексе больных депрессией [Basarsky T.A. et al., 1998]. С другой стороны, у пациентов с синдромом хронической усталости и предменструальным синдромом в результате приема препаратов магния улучшалось настроение [Cox I.M. et al., 1991]. Более того, после терапии магнием наблюдается стабилизация настроения у пациентов с биполярными расстройствами [Chouinard G. et al., 1990]. Одним из механизмов действия трициклических антидепрессантов является блокада потенциал-зависимых кальциевых каналов, снижение концентрации внутриклеточного кальция и повышение – магния [Lavioe P.A. et al., 1990].

Singewald N. и Sinner C. [2004] установили, что дефицит магния вызывает депрессивно-подобное поведение, что, по их мнению, можно использовать для оценки антидепрессантной и анксиолитической активности новых соединений. В экспериментах, проведенных Fromm L. с соавт. [2004], магния сульфата при внутривенном введении крысам с травматическим повреждением головного мозга предупреждал в последующем развитие депрессии. Согласно литературным данным [Eby G.A., Eby K.L., 2006], магний в виде таурината и глицината уже в течение 7 дней приводит к регрессии симптомов большой депрессии.

Результаты наших исследований подтверждают данные других авторов [Singewald N., Sinner C., 2004] о формировании депрессивно-подобного и тревожного поведения при дефиците магния. Так, в ходе наших экспериментов было показано, что дефицит магния приводит к достоверному снижению горизонтальной, вертикальной и поисковой активности в тесте открытое поле, уменьшению числа посещений и времени пребывания в открытых рукавах крестообразного лабиринта, увеличению времени пассивного плавания в тесте Порсольта.

После перорального введения изучаемых солей произошла компенсация дефицита магния в плазме крови и эритроцитах, которая сопровождалась снижением тревожности и регрессией проявлений депрессии. В тесте «открытое поле» наибольшую горизонтальную активность продемонстрировали крысы, получавшие Mg L-аспарагинат и Mg хлорид в комбинациях с витамином В6 и магне В6. В данных группах этот показатель статистически значимо превосходил горизонтальную активность в 2,7 (р<0,001), 2,6 (р<0,001) и 2,4 раза (р<0,001) соответственно, по сравнению с магний-дефицитными животными. При этом Mg L-аспарагинат и Mg хлорид в комбинациях с витамином В6 достоверно отличались как от Mg L-аспарагината, так и Mg хлорида. Уровень горизонтальной активности в группе, получавшей Mg сульфат, был статистически значимо ниже, чем в группах, получавших другие соли магния. Аналогичным образом происходило восстановление вертикальной активности.

Соли магния, вводимые магнийдефицитным животным, приводили к увеличению поисковой активности. Наибольшее число заглядываний в отверстия было зафиксировано у крыс, которые получали Mg L-аспарагинат и Mg хлорид в комбинациях с витамином В6. Для этих групп этот показатель был выше, чем у диеты на в 3,8 (р<0,001) и 3,7 раза (р<0,001) соответственно. Данные соли статистически значимо превосходили остальные соединения магния.

Частота актов груминга, которая является критерием комфортного поведения животных в незнакомой обстановке [Калуев А.В., 1998], возрастала после курса лечения солями магния. В группах Mg L-аспарагината в комбинации с витамином В6 и магне В6 этот показатель был максимальным (7,55±0,41 и 5,67±0,47 соответственно). При этом Mg L-аспарагинат в комбинации с витамином В6 и Mg L-аспарагинат, достоверно превосходили оба препарата сравнения, а Mg хлорид в комбинации с витамином В6 и Mg хлорид были статистически значимо эффективнее Mg сульфата.

Животные, получавшие соли магния, чаще, чем магнийдефицитные, выходили в центр «открытого поля». Лидерами по этому показателю были Mg L-аспарагинат и Mg хлорид, комбинированные с пиридоксином (4,27±0,35 и 4,22±0,49 выходов в центр установки соответственно). При этом были выявлены значимые отличия от группы животных, получавших Mg сульфат, наименее эффективного соединения среди изучаемых солей магния.

В тесте «крестообразный лабиринт» сокращался латентный период пребывания в центре у животных, получавших соли магния. Этот показатель отличался на 59,8% (р<0,01) и 57,9% (р<0,01) для групп Mg L-аспарагината и Mg хлорида в комбинациях с пиридоксином, на 47,9% (р<0,05) для магне В6 и 55% (р<0,05) для Mg сульфата по сравнению с аналогичным периодом для диеты. Латентный период до выглядывания из темного отсека после введения солей магния также восстанавливался. Лидерами по влиянию на данный параметр были Mg L-аспарагинат и Mg хлорид в комбинациях с витамином В6 и магне В6. Увеличивалось число посещений темных и светлых отсеков. Удлинялось время пребывания в светлых рукавах лабиринта, особенно в группах солей, комбинированных с пиридоксином. Время нахождения в темных рукавах не изменялось. Количество болюсов уменьшалось, но недостоверно.

В тесте вынужденного плавания увеличивался латентный период до первого эпизода пассивной иммобилизации. Лидерами по этому показателю являлись Mg L-аспарагинат и Mg хлорид в комбинациях с витамином В6, которые превосходили группу дефицита на 98,9 и 100,9% соответственно Данные соли отличались от Mg L-аспарагината, Mg сульфата, а Mg L-аспарагинат в комбинации с витамином В6 – еще и от Mg хлорида. При этом все обозначенные соли и комбинации статистически значимо превосходили Mg сульфат. По сравнению с группой диеты, уменьшалась общая продолжительность периодов пассивной иммобилизации (для группы-лидера магне В6 – на 39,5%), которая характеризует степень депрессивности животных. Обратно пропорционально укорочению периода пассивной иммобилизации увеличивался период активного избегания.

В целом, результаты экспериментов согласуются с данными, полученными другими исследователями [Singewald N. et al., 2004; Bardgett M.E. et al., 2005]. В частности, Singewald N. с соавт. [2004] на модели дефицита магния у мышей выявили увеличение периода иммобилизации в тесте вынужденного плавания, что отражает степень депрессивности магнийдефицитных животных. Кроме того, данные авторы сообщают, что в тесте «открытое поле» мыши с дефицитом магния продемонстрировали повышенную тревожность (совершали меньше посещений центральной зоны, чем контрольные животные).

В литературе обсуждается вопрос о том, какие именно биологические системы/биохимические механизмы вовлечены в патогенез аффективных расстройств и на какие из них действует магний. Существуют различные точки зрения относительно механизма влияния дефицита магния на поведенческие реакции. Так, снижение уровня внеклеточного магния облегчает активацию NMDA-рецепторов [Mayer M.L. et al., 1984], что ведет к повышению возбудимости нейронов в области гиппокампа и голубого пятна [Grunze H., Walden J., 1997]. NMDA-опосредованная гиперактивность, как полагают Shiekhattar R. и Aston-Jones G. [1992], является одной из составляющих патогенеза депрессий. Поэтому антагонисты NMDA-рецепторов или высокие дозы солей магния могут проявлять антидепрессантную активность [Decollogne S. et al., 1997; Poleszak E. et al. 2004] и анксиолитический эффект [Poleszak E. et al. 2004]. Дефицит магния влияет также на баланс моноаминов в головном мозге, таких, как катехоламины и серотонин [Kantak K.M., 1988]. Согласно литературным данным, магний приводит к уменьшению ночной секреции кортиколиберина и, соответственно, кортизола, а значит и к снижению активности гипоталамо-гипофизарной системы как при внутривенном [Murck H., Steiger A., 1998], так и при пероральном введении [Held K. et al., 2002]. Вероятно, это также может являться дополнительной составляющей в антидепрессантоподобном механизме действия солей магния, т.к. при депрессиях часто фиксируется повышение активности гипоталамо-гипофизарной системы [Holsboer F., 2000]. McCoy M.A. с соавт. [2000] сообщают, что при дефиците магния наблюдается изменение содержания 3,4-дигидроксифенилаланина и дигидроксифенилалниновой кислоты в полосатом теле и дофамина в коре и мозжечке.

В экспериментах исследуемые соли магния проявили наибольшую активность в комбинации с пиридоксином. Гомеостаз магния и пиридоксина тесно взаимосвязаны. С одной стороны, пиридоксин вероятно способствует транспорту магния в клетку и его депонированию, с другой – магний активирует пиридоксалькиназу [Planells E. et al., 1997]. Пиридоксин также участвует в реакциях синтеза многих нейромедиаторов (серотонина, норадреналина, дофамина, ГАМК) [Dakshinamurti K. et al., 1988; Guilarte T.R., 1989; Viswanathan M. et al., 1988]. Этим можно объяснить тот факт, что в исследованиях соли комбинированные с витамином В6, проявили максимальный эффект.

Таким образом, в ходе исследований было подтверждено, что дефицит магния у крыс приводит к депрессивно-подобному поведению и повышенной тревожности. При введении солей магния у магнийдефицитных животных в тесте «открытое поле» происходило восстановление поисковой активности и снижение тревожности, что проявлялось в более частом посещении центральной части установки, увеличении частоты актов груминга. В тесте «крестообразный лабиринт» под действием солей магния уменьшалась продолжительность латентного периода до выглядывания из темного отсека, увеличивалось число посещений темных и светлых рукавов лабиринта. В тесте вынужденного плавания увеличивался латентный период до первого эпизода пассивного плавания, уменьшалось время пассивной иммобилизации, что также говорит о антидепрессантоподобном эффекте солей магния. При этом лидерами по большинству показателей оказались Mg L-аспарагинат и Mg хлорид в комбинациях с витамином В6, которые по эффективности оказались сопоставимы с препаратом сравнения магне В6 и значительно превзошли Mg сульфат.

загрузка...