Delist.ru

Фундаментальные аспекты создания на основе минерала бишофит магний-содержащих лекарственных средств (09.01.2008)

Автор: Иежица Игорь Николаевич

Роль магния в регуляции гомеостаза калия

Метаболизм калия и магния тесно взаимосвязан. Клиническая гипомагнезиемия может возникать как вместе с гипокалиемией, так и осложнять уже существующий дефицит калия. Изолированные нарушения калиевого гомеостаза, как правило, не приводят к вторичному нарушению гомеостаза магния, но первичный дисбаланс магния, особенно дефицит магния, почти всегда приводит к вторичному дефициту калия. Это связано с неспособностью клетки поддерживать достаточно высокую внутриклеточную концентрацию калия при дефиците магния, возможно, в результате увеличения клеточной проницаемости для ионов калия и/или блокады Na+-K+-АТФазы.

В данных экспериментах показано, что K,Mg L-аспарагинат приводит к более быстрой компенсации дефицита магния и калия в организме на моделях лекарственной интоксикации (дигоксиновой и фуросемидной) и восполнению магния в эритроцитах на модели алиментарной гипомагнезиемии, по сравнению с DL- и D-стереоизомерами K,Mg аспарагината. В зависимости от скорости нивелирования гипомагнезиемии калий-магниевые соли аспарагиновой кислоты можно расположить в следующем порядке: K,Mg L-аспарагинат > K,Mg DL-аспарагинат > K,Mg D-аспарагинат. После однократного внутривенного введения L-, D- и DL-стереоизомеров K,Mg аспарагината установлено, что при введении K,Mg L-аспарагината скорость экскреции суточного магния с мочой меньше, чем после введения D- и DL-стереоизомеров.

На моделях экспериментальных аритмий (хлорид кальциевой, строфантиновой и аконитиновой) раствор K,Mg L-аспарагината оказался наиболее эффективным, по сравнению с его DL- и D-стереоизомерами, по времени начала развития нарушений ритма, частоте возникновения фибрилляций, продолжительности жизни животных. K,Mg L-аспарагинат оказывал более выраженный эффект при изучении влияния данных солей на длительность биоэлектрической активности сердца мышей, вызванной асфиксией, поскольку достоверно увеличивал продолжительность жизни животных, по сравнению с DL- и D-стереоизомерами.

Острая токсичность солей магния

При изучении острой токсичности клиника отравления солями магния при пероральном введении существенно не различалась. Отмечалось нарушение координации передвижения, впоследствии седация, адинамия, урежение частоты дыхания, снижение реакции на внешние раздражители. Данная симптоматика отравления под действием исследуемых магниевых солей развивалась в течение первых 15 минут при введении препаратов в дозе ЛД84-100 и 30 минут при введении препаратов в дозах близких к ЛД16.

Случаи летальных исходов отмечались в течение 120 минут после перорального введения магниевых солей. Гибели животных предшествовали явления каталепсии, глубокая седация, боковое положение с редкими тоническими судорогами.

Последующее суточное наблюдение за выжившими животными показало нормализацию пищевой, двигательной и поведенческой активности. Случаев отдаленной гибели у мышей также отмечено не было.

Результаты расчета ЛД50 отражены в таблице 6. Из представленных данных видно, что менее токсичным оказался Mg L-аспарагинат.

В ходе проведенных токсикологических исследований на мышах была выявлена характерная для магниевых солей клиника отравления и отсутствие явно выраженной негативной реакции со стороны животных на однократное пероральное введение. Исходя из данных острого отравления исследуемыми веществами и реабилитации физического состояния, можно сделать вывод, что в условиях перорального введения исследуемые соли магния показали себя как относительно безопасные соединения. Величина ЛД50 при однократном пероральном введении Mg L-аспарагината, Mg хлорида и их комбинаций с витамином В6 была выше 1,5 г/кг, что позволяет в соответствии с классификацией токсичности веществ отнести их к классу малотоксичных препаратов.

Таблица 6. Параметры острой токсичности (г/кг) Mg L-аспарагината, Mg хлорида и их комбинаций с витамином В6 при пероральном введении в эксперименте на мышах

Изучаемый препарат ЛД16 ЛД50 ЛД84

Mg L-аспарагинат 7,64

(5,97/9,77) 11,80

(9,23/15,08) 18,22

(14,25/23,90)

Mg L-аспарагинат в комбинации с витамином В6 7,27

(5,04/10,47) 9,97

(6,92/14,37) 13,68

(9,49/19,7)

Mg хлорид 3,66

(3,41/3,93) 4,03

(3,76/4,33) 4,44

(4,14/4,77)

Mg хлорид в комбинации c витамином В6 3,47

(3,42/3,52) 3,70

(3,65/3,76) 3,95

(3,90/4,01)

Таким образом, в условиях дефицита магния Mg хлорид и Mg L-аспарагинат и их комбинации с витамином В6 эффективно устраняли депрессивно-подобное поведение и повышенную тревожность у магнийдефицитных животных, способствовали нормализации м-холинергической, норадренергической, серотонинергической нейротрансмиссии в ЦНС, повышали порог коразоловых судорог. Mg хлорид и Mg L-аспарагинат в комбинациях с витамином В6 устраняли эозинофильный и нейтрофильный лейкоцитоз, гиперемию ушных раковин, спленомегалию, повышали болевой порог при механическом давлении и электрическом раздражении корня хвоста магнийдефицитных животных. При алиментарной гипомагнезиемии Mg хлорид и Mg L-аспарагинат в комбинациях с витамином В6 увеличивали усточивость миокарда к аритмогенному действию кальция хлорида, повышали концентрацию ЛПВП и аполипопротеина А1, снижали уровень триглицеридов, ЛПНП, общего холестерина, аполипопротеина В в сыворотке крови, а также индекс атерогенности. Mg хлорид и Mg L-аспарагинат в комбинациях с витамином В6 снижали вязкость крови и эритроцитарной взвеси, уменьшали агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и коллагеном. По многим показателям комбинации Mg хлорида и Mg L-аспарагината с пиридоксином превосходили препарат сравнения магния сульфат и были сопоставимы с магне В6.

В зависимости от величины полной компенсации системного алиментарного дефицита магния в эритроцитах исследуемые соли и препараты можно ранжировать в следующем порядке: Mg L-аспарагинат = Mg хлорид > Mg DL-аспарагинат > Mg тауринат > Mg L-аспарагинат (в таблетках) > аспаркам (K,Mg DL-аспарагинат) > Mg DL-глутамат > Mg DL-пироглутамат > Mg глицинат > Mg D-аспарагинат > Mg цитрат > Mg L-глутамат > Mg нитрат > магнерот (Mg оротат) > Mg лактат > Mg тиосульфат > Mg сукцинат > Mg гидрофосфат > Mg оксид > Mg сульфат = Mg карбонат > Mg силикат.

Витамин В6 в комбинациях с Mg L-аспарагинатом и Mg хлоридом способствует более быстрому устранению дефицита магния при введении данных солей. По скорости компенсации дефицита магния в плазме и эритроцитах Mg L-аспарагинат и Mg хлорид в комбинациях с витамином В6 превосходят Mg L-аспарагинат и Mg хлорид без пиридоксина, а также препараты сравнения Mg сульфат, магнерот (Mg оротат), аспаркам (K,Mg L-аспарагинат) и комбинированный препарат магне В6.

Mg хлорид, Mg L-аспарагинат и их комбинации с витамином В6 устраняют депрессивно-подобное поведение и тревожность у магнийдефицитных животных. При этом указанные комбинации по эффективности сопоставимы с магне В6 и превосходят препарат сравнения Mg сульфат. Mg хлорид и Mg L-аспарагинат в сочетании с пиридоксином уменьшают длительность фенаминовой стереотипии и ареколинового тремора, усиливают 5-гидрокситриптофановый гиперкинез, по сравнению с магнийдефицитными животными. При этом по большинству показателей прослеживается тенденция к большей эффективности Mg хлорида и Mg L-аспарагината в комбинациях с пиридоксином.

Изучаемые соли магния при пероральном введении восстанавливали судорожный порог коразола, по сравнению с магнийдефицитными животными. При этом наиболее эффективным оказались комбинации Mg хлорида и Mg L-аспарагината с витамином В6.

Mg хлорид и Mg L-аспарагинат, а так же их комбинации с пиридоксином устраняли такие проявления системной иммунно-воспалительной реакции, развившейся вследствие дефицита магния, как лейкоцитоз, увеличение количества нейтрофилов и эозинофилов, гиперемию открытых участков тела, спленомегалию.

Наибольшей антиноцицептивной активностью при дефиците магния обладает Mg хлорид и Mg L-аспарагинат в комбинациях с витамином В6, которые максимально повышали порог болевой чувствительности при механическом раздражении, увеличивали напряжение, необходимое для вызывания реакции отдергивания хвоста, вокализации и вокализации после разряда в тесте электрического раздражения корня хвоста.

Mg хлорид и Mg L-аспарагинат в комбинациях с витамином В6 в условиях алиментарной гипомагнезиемии максимально, по сравнению с другими солями, пролонгировали латентный период и время жизни после возникновения аритмии, а также повышали аритмогенный порог, по сравнению с магнийдефицитными животными. В условиях нормомагнезиемии на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий L-стереоизомер Mg аспарагината при внутривенном введении оказался наиболее эффективным, по сравнению с DL- и D-стереоизомерами.

В условиях компенсации дефицита магния под действием Mg хлорида и Mg L-аспарагината, а так же их комбинаций с витамином В6 восстанавливался до контрольных значений уровень триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, повышалась концентрация ЛПВП, что приводило к снижению индекса атерогенности.

Mg хлорид и Mg L-аспарагинат, а также их комбинации с витамином В6 устраняют синдром повышенной вязкости и снижают тромбогенный потенциал крови, что проявляется в нормализации вязкости крови, цельной и стандартизированной по гематокриту, а также эритроцитарной взвеси, по сравнению с аналогичными показателями у магний-дефицитными животными. Данные соли и их комбинации с пиридоксином в условиях компенсации дефицита магния уменьшали АДФ и коллаген индуцированную агрегацию тромбоцитов, удлиняли время образования нитий фибрина и превосходили по данным показателям препарат сравнения магне В6.

K,Mg L-аспарагинат быстрее устраняет осложнения дефицита магния и магнийзависимого дефицита калия в условиях алиментарного дефицита магния и лекарственной интоксикации фуросемидом и дигоксином. На моделях экспериментальных аритмий (хлорид кальциевой, строфантиновой и аконитиновой) раствор K,Mg L-аспарагината при внутривенном введении оказался наиболее эффективным, по сравнению с его DL- и D-стереоизомерами, по времени начала развития нарушений ритма, проценту возникновения фибрилляций, продолжительности жизни животных.

По уровню острой токсичности при однократном пероральном введении Mg хлорид и Mg L-аспарагинат, а также их комбинации с витамином В6, относятся к классу малотоксичных препаратов.

загрузка...