Delist.ru

Фармакотерапия нарушений высшей нервной деятельности при дисбалансе эстрогенов (экспериментальное исследование) (09.01.2008)

Автор: Федотова Юлия Олеговна

Диэструс 2,3 ( 0,2# 2,0 ( 0,2# 53,2 ( 6,2

Проэструс 3,5 ( 0,2# 4,2 ( 0,2# 4,0 ( 0,8*

Эструс 2,2 ( 0,2# 1,8 ( 0,2# 2,4 ( 0,2*

3,4-МГФГ/НА

Диэструс 0,001 ( 0,0001# 0,003 ( 0,001# 0,06 ( 0,01

Проэструс 0,003 ( 0,001# 0,01 ( 0,002# 0,02 ( 0,001*

Эструс 0,002 ( 0,0001# 0,006 ( 0,001# 0,01 ( 0,001*

Диэструс ИНТАКТНЫЕ САМКИ + ГАНГЛЕРОН + ГАЛАНТАМИН

НА, пг/мг

670,3 ( 10,6# 375,4 ( 12,2# 911,0 ( 10,2

Проэструс 423,6 ( 10,2# 118,4 ( 10,2# 199,0 ( 10,2*

Эструс 610,5 ( 10,2# 158,5 ( 8,6# 201,5 ( 12,2*

3,4-МГФГ, пг/мг

Диэструс 2,9 ( 0,2# 2,4 ( 0,2# 54,0 ( 6,2

Проэструс 3,7 ( 0,2# 4,6 ( 0,2# 4,1 ( 0,8*

Эструс 2,0 ( 0,2# 1,9 ( 0,2# 2,5 ( 0,2*

3,4-МГФГ/НА

Диэструс 0,004 ( 0,002# 0,006 ( 0,002# 0,06 ( 0,01

Проэструс 0,008 ( 0,002# 0,04 ( 0,02# 0,02 ( 0,001*

Эструс 0,003 ( 0,001# 0,01 ( 0,001# 0,01 ( 0,001*

Примечание: * - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от самок в фазе диэструса; # - р<0,05 (тест Тьюки), достоверное отличие от контрольных самок в соответствующих фазах полового цикла.

Вместе с тем, следует отметить, что действие данных препаратов неизбирательно, поскольку обе комбинации веществ, стимулирующих разные типы холинотропных рецепторов, одинаково позитивно влияют на условнорефлекторную деятельность у самок крыс. Кроме того, это действие веществ не детерминировано уровнем эндогенных эстрогенов в организме самок крыс. В то же время, неэффективность действия метамизила и ганглерона в фазах проэструса и эструса у самок на процессы обучения и памяти не коррелирует с уровнем половых гормонов в крови и обменом моноаминов в структурах головного мозга. Тем не менее, отсутствие изменений в характере экспрессии генов М- и Н-холинорецепторов на фоне применения М- или Н-холиноблокаторов коррелирует с отсутствием позитивного эффекта данных веществ на мнестические процессы у самок крыс независимо от уровня эндогенных эстрогенов в течение полового цикла.

Влияние холинотропных веществ на высшую нервную деятельность у овариоэктомированных самок и овариоэктомированных самок, получавших 17(-эстрадиол

При изолированном или комбинированном с 17(-Е2 введении ингибитора ацетилхолинэстеразы – галантамина, блокатора Н-холинорецепторов – ганглерона или комбинации веществ, стимулирующих М- холинорецепторы, ( ганглерона в комбинации с галантамином у ОЭ самок регистрировалось выраженное стимулирующее влияние этих веществ на процессы обучения и памяти на моделях пространственного и непространственного обучения (рис. 24 и 25).

С другой стороны, только комбинированное с 17(-Е2 введение блокатора М-холинорецепторов – метамизила или комбинации веществ, стимулирующих Н-холинорецепторы, – метамизил в комбинации с галантамином оказывало позитивное действие на мнестические процессы у ОЭ самок. При этом, введение указанных выше холинотропных веществ без 17(-Е2 является неэффективным. Согласно данным литературы, однократное введение оксотреморина – потенциального агониста М-холинорецепторов улучшает поведенческий статус у ОЭ самок, получавших эстрадиола бензоат, что также соответствует результатам нашего исследования (Diaz-Veliz et al., 1995). В совместных с клиницистами исследованиях, посвященных изучению эффективности использования низкой дозы 17(-эстрадиола в сочетании с галантамином для фармакокоррекции расстройств высшей нервной деятельности у пациенток, перенесших экстирпацию матки с придатками, было установлено, что использование данной комбинации

нашего исследования (Diaz-Veliz et al., 1995). В совместных с клиницистами исследованиях, посвященных изучению эффективности использования низкой дозы 17(-эстрадиола в сочетании с галантамином для фармакокоррекции расстройств высшей нервной деятельности у пациенток, перенесших экстирпацию матки с придатками, было установлено, что использование данной комбинации веществ корректирует когнитивный статус и уровень половых гормонов в крови у пациенток (Патент № 2268726). Кроме того, этот метод терапии оказался более эффективным по сравнению с применяемой стандартной заместительной гормональной терапией.

Влияние холинотропных веществ на уровень половых гормонов в крови, обмен биогенных аминов и экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17(-эстрадиола в головном мозге у овариоэктомированных самок и овариоэктомированных самок, получавших 17(-эстрадиол

Анализ гормонального фона у ОЭ самок, получавших галантамин, ганглерон или ганглерон в комбинации с галантамином, выявил, что эти препараты понижали уровни тропных гормонов и повышали содержание Э в крови, тем самым корректируя нарушенный гормональный статус у ОЭ самок (рис. 26). Однако, при комбинированном введении этих веществ с 17(-Е2 уровень Э в крови у ОЭ самок резко возрастает (эффект потенцирования), что следует учитывать при составлении схем терапии для пациентов. Оценка обмена нейромедиаторов и экспрессии генов рецепторов в структурах головного мозга, имеющих непосредственное

отношение к высшим функциям мозга, показала, что галантамин, ганглерон или ганглерон в комбинации с галантамином восстанавливают нарушенный в головном мозге обмен моноаминов ([F(7,36) = 14,56, p<0,05], [F(7,36) = 9,40, p<0,05], [F(7,36) = 15,22, p<0,05]) и экспрессию генов М- и Н-холинорецепторов, а также гена 17(-Е2-рецептора у ОЭ крыс и ОЭ самок, получавших 17(-эстрадиол (рис. 27).

Можно предполагать, что поведенческие эффекты данных препаратов у ОЭ самок могут быть обусловлены позитивным и комплексным влиянием этих веществ на гормональный и нейромедиаторный статус, а также на характер

экспрессии генов рецепторов нейромедиаторов и 17(-Е2. Следует также отметить, что в условиях комбинированного с 17(-Е2 введения галантамина, ганглерона и комбинации веществ, стимулирующих М-холинорецепторы, отмечается потенцирование биохимических эффектов нейротропных веществ и гормонального агента. Наряду с этим, позитивные эффекты сочетанного введения метамизила или метамизила в комбинации с галантамином совместно с 17(-Е2 на процессы обучения и памяти у ОЭ крыс коррелируют с улучшением гормонального и нейромедиаторного статуса, и экспрессии генов рецепторов нейромедиаторов и 17(-Е2 в мозге.

Таким образом, можно говорить о том, что в нарушении высших функций мозга при овариоэктомии более значимую роль играют М-холинорецепторы, чем Н-холинорецепторы. Это предположение основывается на том, что прямая активация М-холинорецепторов при блокаде Н-холинорецепторов или опосредованная (но более выраженная) при действии ингибитора ацетилхолинэстеразы на фоне блокады Н-холинорецепторов обуславливает позитивные поведенческие эффекты у ОЭ самок, не получавших гормонального агента. В то же время, блокада М-холинорецепторов или стимуляция Н-холинорецепторов в отношении их действия на мнестические процессы является эффективной только у ОЭ самок, получавших 17(-Е2. В отношении способности холинотропных лигандов модулировать функциональную активность ЭР четких данных в литературе не встречается, однако исключать такую возможность нельзя (McEwen, Alves, 1999). В таком случае можно предполагать, что блокатор Н-холинорецепторов и стимуляторы М-холинорецепторов могут активировать ЭР подобно катехоламинергическим лигандам (Dagger et al., 2002), в результате чего происходит реализация позитивных эффектов этих веществ у ОЭ самок. Вместе с тем, могут существовать и другие механизмы действия холинотропных препаратов при дефиците эстрогенов, для выяснения которых необходимо проведение дальнейших исследований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При использовании стандартной заместительной гормонотерапии воздействие осуществляется в большей степени через ЭР и незначительно через рецепторы нейромедиаторов, в результате чего полной и адекватной нормализации высшей нервной деятельности не происходит. В предлагаемом нами новом подходе к терапии мнестических расстройств при дисбалансе эстрогенов сочетанное применение низких доз гормонального и нейротропного агентов обеспечивает сбалансированное и комплексное воздействие как на ЭР, так и на соответствующие рецепторы нейромедиаторов. При этом, низкая доза эстрогенов может играть триггерную роль в подготовке ЭР и рецепторов нейромедиаторов к функциональной активации, после их угнетения вследствие дефицита эстрогенов. Комбинированное применение гормонального и нейротропного агентов в низких дозах приводит к потенцированию позитивных эффектов друг друга, в результате чего происходит полное восстановление адекватной деятельности головного мозга за счет нормализации уровня гормонов, обмена моноаминов и экспрессии генов соответствующих рецепторов в структурах головного мозга, имеющих отношение к высшей нервной деятельности.

В заключение следует отметить, что полученные в настоящей работе результаты создают фундаментальную основу для внедрения в медицинскую практику новых подходов к фармакотерапии расстройств высшей нервной деятельности при дисбалансе эстрогенов в организме: изолированное или комбинированное с низкой дозой 17(-Е2 введение нейротропных веществ также в низких дозах в зависимости от характера нарушений когнитивных процессов при разном уровне эндогенных эстрогенов в организме.

ВЫВОДЫ:

Поведенческий статус самок крыс детерминируется степенью активности гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. При этом, направленность и выраженность поведенческих расстройств зависит от причины (естественная или искусственная), обусловливающей функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы.

Эффективность действия нейротропных веществ в низких дозах, введенных изолированно или в комбинации с 17(-эстрадиолом в низкой дозе, зависит от вида когнитивной патологии и функционального состояния гипофизарно-овариальной системы. Хроническое введение 17(-эстрадиола в низкой дозе может играть триггерную роль в подготовке эстрогеновых рецепторов и рецепторов нейромедиаторов к функциональной активации, после их угнетения вследствие дефицита эстрогенов.

Фармакологические воздействия на холинергическую, дофаминергическую или серотонинергическую системы могут потенцировать или ингибировать биологические эффекты экзогенно введенного 17(-эстрадиола в зависимости от стимуляции или блокирования типа нейромедиаторных рецепторов.

В механизмах когнитивных расстройств, возникающих в ключевые фазы полового цикла, М- и Н-холинорецепторы принимают участие в равной степени. С целью устранения этих расстройств возможно использовать галантамин, метамизил или ганглерон в комбинации с галантамином.

загрузка...