Delist.ru

Фармакотерапия нарушений высшей нервной деятельности при дисбалансе эстрогенов (экспериментальное исследование) (09.01.2008)

Автор: Федотова Юлия Олеговна

животных оказывало антидепрессивный эффект в тесте Порсолта (рис. 16 и 17). С другой стороны, изолированное или сочетанное с 17(-E2 хроническое введение SCH-23390 проявляло антиамнестический и анксиогенный эффекты у ОЭ животных. Необходимо также отметить, что эффекты 17(-E2 на поведенческий статус у ОЭ самок полностью блокировались при сочетанном введении с SCH-23390.

Согласно данным литературы, однократное введение SCH-23390 ОЭ самкам изолированно или в сочетании с 17(-E2 еще более ухудшает условнорефлекторную память (Daniel et al., 2006), что полностью совпадает с результатами настоящего исследования, в котором SCH-23390 вводился хронически. Вместе с тем, однократное введение SKF-38393 в дозе 2,5 мг/кг внутрибрюшинно, PPHT – агонист Д2-рецепторов (в нашем исследовании это квинпирол) в дозе 31,3 мкг/кг подкожно или сульпирида в дозе 10,0 мг/кг нарушало процессы активного и пассивного обучения у ОЭ самок, что противоречит результатам нашего исследования. Эти противоречия можно объяснить за счет разного времени введения фармакологических веществ, видом гормонального агента, используемых доз и линий животных. Однако данные работы Diaz-Veliz и соавторов (1999) о позитивных эффектах однократного введения сульпирида и PPHT в сочетании с эстрадиолом бензоатом на поведенческий статус у ОЭ самок полностью соответствуют результатам нашего исследования, в котором сульпирид и квинпирол вводились хронически в сочетании с 17(-E2.

Таким образом, эффекты агониста и антагониста Д1-подтипа дофаминовых рецепторов на высшую нервную деятельность у ОЭ крыс и ОЭ самок, получавших 17(-Е2, противоположны, что свидетельствует об избирательном действии этих веществ на Д1-тип дофаминовых рецепторов.

Установлено, что многие агонисты Д1-подтипа дофаминовых рецепторов могут выступать в качестве нестероидных лигандов, которые непосредственно связываются с ЭР (Dagger et al., 2002). В связи с этим, можно предполагать, что противоположные эффекты SKF-38393 и SCH-23390 связаны с их разнонаправленным воздействием на ЭР. Так, у ОЭ самок агонист Д1-типа дофаминовых рецепторов, по-видимому, активирует ЭР, в результате чего реализуется частичный антиамнестический эффект. Однако полной нормализации мнестических функций в этих условиях не происходит, возможно, из-за низкой дозы данного препарата.

Влияние дофаминотропных веществ на уровень половых гормонов в крови, обмен биогенных аминов и экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17(-эстрадиола в головном мозге у овариоэктомированных самок и овариоэктомированных самок, получавших 17(-эстрадиол

Сопоставление данных гормонального статуса у ОЭ самок, получавших SKF-38393, квинпирол или сульпирид изолированно или в сочетании с 17(-Е2, позволяет говорить о том, что эти препараты понижали уровни ФСГ и ЛГ гормонов до значений интактных самок в фазе диэструса, однако при этом повышались в несколько раз концентрации П и Э в крови, что свидетельствует о несбалансированной коррекции нарушенного гормонального статуса у ОЭ самок (рис. 18). Кроме того, в условиях сочетанного введения данных препаратов с 17(-Е2 отмечалось потенцирование эффектов нейротропных препаратов и гормонального агента на содержание П и Э в крови у ОЭ самок. Повышение уровней периферических половых гормонов само по себе является положительным фактором по сравнению с минимальными значениями этих гормонов в крови ОЭ самок. Однако этот прирост концентраций гормонов происходит в несколько раз, и отсроченные во времени эффекты таких высоких уровней гормонов в настоящее время предсказать не представляется возможным. В связи с этим, следует принимать во внимание то обстоятельство, что хотя SKF-38393, квинпирол и сульпирид позитивно влияют на мнестические процессы, эти препараты выраженно повышают уровни периферических половых гормонов в крови.

Нейрохимический анализ обмена моноаминов в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах головного мозга выявил, что SKF-38393, квинпирол и сульпирид нормализуют нарушенный кругооборот НА ([F(5,72) = 14,52, p<0,01] и ([F(7,36) = 14,56, p<0,05] соответственно) и ДА ([F(5,72) = 2,88, p<0,05] и [F(7,36) = 2,88, p<0,05] соответственно) в гипоталамусе у ОЭ самок и ОЭ самок, получавших 17(-Е2.

Наряду с этим, изолированное или комбинированное с 17(-Е2 введение квинпирола или сульпирида ОЭ самкам приводило к нормализации экспрессии генов Д2-рецептора и 17(-Е2-рецептора в головном мозге (рис. 19). Следует также отметить, что при совместном введении данных препаратов с 17(-Е2 у ОЭ самок происходит потенцирование действия нейротропных веществ и гормонального препарата на экспрессию генов рецепторов в головном мозге. Вместе с тем, у ОЭ самок SKF-38393 только при его сочетанном введении с 17(-Е2 восстанавливал экспрессию генов Д1-рецептора и 17(-Е2-рецептора в гипоталамусе, гиппокампе и миндалине ([F(7,36) = 11,22, p<0,01] и [F(7,36) = 9,40, p<0,01] соответственно).

Как было продемонстрировано выше, при введении ОЭ самкам агонистов Д1- или Д2-типов дофаминовых рецепторов или антагониста Д2-типа дофаминовых рецепторов изолированно или совместно с 17(-Е2 происходит нормализация как

мнестических процессов, так и депрессивно-тревожного поведения. Можно предполагать, что такие поведенческие эффекты данных препаратов у ОЭ самок реализуются за счет восстанавливающего действия этих веществ на гормональный и нейромедиаторный статус, а также на паттерн экспрессии генов рецепторов нейромедиаторов и 17(-Е2. С другой стороны, негативное действие SCH-23390 на условнорефлекторную память и эмоциональные формы поведения при дефиците эстрогенов коррелирует с еще большим нарушением экспрессии генов рецепторов в структурах головного мозга, имеющих непосредственное отношение к мнестическим процессам.

Вместе с тем, при введении ОЭ самкам SKF-38393 совместно с 17(-Е2 отмечается полное восстановление условнорефлекторной деятельности одновременно с нормализацией нейромедиаторного статуса и экспрессии генов рецепторов в мозге. По-видимому, эти эффекты у ОЭ самок обусловлены совместной активацией ЭР как SKF-38393, так и 17(-Е2, в результате чего происходит потенцирование действия обоих препаратов и таким образом восстанавливаются нарушенные процессы, вызванные дефицитом эстрогенов. В то же время, SCH-23390, вероятно, блокирует связывание 17(-Е2 с ЭР и последующие эффекты обусловлены только аллостерической активацией ЭР посредством SCH-23390. Данное предположение подтверждается результатами наших исследований на ОЭ самках, получавших 17(-Е2: SCH-23390 полностью блокировал эффекты 17(-Е2 на поведенческий статус и экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17(-Е2.

При анализе эффектов квинпирола и сульпирида прежде всего обращает на себя внимание их однотипность в действии на мнестические процессы, несмотря на то, что один препарат является агонистом Д2-типа дофаминовых рецепторов, а другой – антагонистом этого типа рецептора. Данное противоречие объяснить с точки зрения биохимических процессов в настоящее время не представляется возможным. Тем не менее, существуют сведения о том, что агонисты и антагонисты одного подтипа нейромедиаторных рецепторов могут приводить к одинаковым поведенческим эффектам именно у самок крыс с дисбалансом эстрогенов; при этом, молекулярные механизмы таких эффектов до сих пор не выяснены (Diaz-Veliz et al., 1997, 1999).

Влияние холинотропных веществ на высшую нервную деятельность у интактных самок крыс

В результате проведенных исследований было обнаружено, что независимо от уровня эндогенных эстрогенов в организме самок введение ингибитора ацетилхолинэстеразы – галантамина и комбинаций веществ, стимулирующих М- или Н-холинорецепторы, оказывает позитивное влияние на расстройства процессов обучения и памяти, происходящие в течение полового цикла у самок крыс (рис. 20 и 21). Вместе с тем, введение блокаторов М- или Н-холинорецепторов для коррекции нарушений условнорефлекторной памяти при низком или высоком уровне эндогенных эстрогенов в организме циклирующих крыс являлось неэффективным.

Влияние холинотропных веществ на уровень тропных и периферических половых гормонов в крови, обмен биогенных аминов и экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов и 17(-эстрадиола в головном мозге у интактных самок крыс

При изучении нейрохимических механизмов действия холинотропных препаратов на высшие функции мозга было установлено, что параллельно с улучшением процессов обучения и памяти в течение полового цикла у самок, получавших указанные выше препараты, происходило лишь однотипное повышение уровня Э в крови (рис. 22). В то же время, корреляцию между концентрацией других гормонов и характером мнестических процессов выявить не удалось. Данные нейромедиаторного статуса позволяют говорить о том, что галантамин, метамизил или ганглерон, введенные совместно с галантамином, однонаправленно понижали обмен НА в гипоталамусе и гиппокампе (табл. 3).

Однако, анализ экспрессии генов М- и Н-холинорецепторов в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах головного мозга самок крыс в фазы проэструса и эструса свидетельствует о существовании корреляции между восстановлением нарушенных мнестических функций у циклирующих самок крыс и увеличением степени экспрессии генов М- и Н-холинорецепторов в структурах головного мозга (рис. 23).

Таблица 3

Влияние холинотропных препаратов на обмен норадреналина в головном мозге в течение полового цикла у интактных самок

Фаза цикла Структуры головного мозга

Гипоталамус Гиппокамп Миндалина

ИНТАКТНЫЕ САМКИ

НА, пг/мг

Диэструс 2203,0 ( 20,2 700,5 ( 12,4 901,7 ( 10,2

Проэструс 1100,0 ( 10,8* 360,8 ( 12,2* 203,2 ( 10,2*

Эструс 1311,0 ( 10,8* 310,2 ( 11,2* 200,1 ( 12,2*

3,4-МГФГ, пг/мг

Диэструс 102,3 ( 1,2 50,2 ( 1,2 50,9 ( 4,6

Проэструс 40,5 ( 1,2* 100,0 ( 8,6* 4,1 ( 0,8*

Эструс 51,2 ( 1,2* 211,7 ( 10,2* 2,0 ( 0,2*

3,4-МГФГ/НА

Диэструс 0,05 ( 0,01 0,07 ( 0,01 0,06 ( 0,01

Проэструс 0,04 ( 0,02 0,3 ( 0,1* 0,02 ( 0,001*

Эструс 0,04 ( 0,01 0,7 ( 0,1* 0,01 ( 0,001*

Диэструс ИНТАКТНЫЕ САМКИ + ГАЛАНТАМИН

НА, пг/мг

2223,0 ( 10,6 708,5 ( 8,2 910,0 ( 10,2

Проэструс 1110,5 ( 10,2* 330,0 ( 10,2* 199,6 ( 10,2*

Эструс 1341,0 ( 10,2* 320,0 ( 8,6* 208,5 ( 12,2*

3,4-МГФГ, пг/мг

загрузка...