Delist.ru

Фармакотерапия нарушений высшей нервной деятельности при дисбалансе эстрогенов (экспериментальное исследование) (09.01.2008)

Автор: Федотова Юлия Олеговна

ФЕДОТОВА

Юлия Олеговна

ФАРМАКОТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПРИ ДИСБАЛАНСЕ ЭСТРОГЕНОВ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора биологичесикх наук

Волгоград - 2008 г.

Работа выполнена в Отделе нейрофармакологии им. С.В. Аничкова ГУ Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины РАМН (Санкт-Петербург)

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ,

член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Сапронов Николай Сергеевич

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ,

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Игнатов Юрий Дмитриевич

доктор биологических наук, профессор

Хоронько Владимир Владиленович

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Воронина Татьяна Александровна

Ведущая организация: Военно-медицинская академия им.

С.М. Кирова (Санкт-Петербург)

Защита состоится «___» _____________ 2008 г. в _____ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.008.02 ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава» (400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Росздрава»

Автореферат разослан «___» _____________ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В последнее время накоплен большой объем экспериментальных данных, свидетельствующих о роли половых стероидов не только в репродуктивном поведении, но и в модулирующем влиянии на другие, не связанные с половым, формы поведения (McEwen, Alves, 1999; Toran-Allerand et al., 1999). Действительно, исследования последних лет убедительно показали, что мозг гораздо более чувствителен к действию половых стероидов, чем предполагалось ранее (Falkenstein et al., 2000; McEwen, 2001). Установлено, что эстрогены проявляют контролирующее влияние на пренатальный и ранний постнатальный периоды развития головного мозга, а также в течение всей жизни при различных нарушениях в гипофизарно-овариальной системе (Vries, 2004). Органами-мишенями для эстрогенов являются передний мозг, гипоталамус, гиппокамп и ядра шва мозга (McEwen, 2001).

При этом, гормональные сдвиги, обусловленные аномальным функционированием гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы, глубоко изменяют высшую нервную деятельность (McEwen, Alves, 1999; McEwen, 2001). Кроме того, исследования последних лет показывают, что эстрогены оказывают многогранное влияние на взаимодействие различных нейромедиаторных систем между собой (McEwen, Alves, 1999; McEwen, 2001, 2002; Бабичев, 2005). Это взаимодействие осуществляется посредством геномного и негеномного механизмов действия эстрогенов (McEwen, 2001). Доказано влияние эстрогенов за счет обоих механизмов действия на следующие нейромедиаторные системы: норадренергическую, ацетилхолинергическую, серотонинергическую, дофаминергическую, ГАМКергическую и опиоидергическую (McEwen, Alves, 1999; Toran-Allerand et al., 1999). Такое множественное влияние эстрогенов на медиаторную нейропередачу в головном мозге позволяет предполагать их участие в патофизиологических механизмах целого ряда когнитивных и психических расстройств (Lindamer et al., 1999; Sherwin, 2000, 2005; Amin, Epperson, 2005). Не случайно, что когнитивные и нервно-психические расстройства чаще встречаются у женщин по сравнению с мужчинами (Amin, Epperson, 2005).

Для коррекции обмена веществ при возникающих гормональных сдвигах в гипофизарно-овариальной системе у женщин, как правило, назначают стандартную заместительную гормонотерапию. При этом, положительный результат нередко сопровождается рядом побочных явлений, весьма губительных для отдельных пациенток. Так, длительное применение эстрогенсодержащих препаратов в качестве заместительной терапии в большинстве случаев приводит к резким нарушениям в сердечно-сосудистой и гепатобилиарной системах, а также к появлению новообразований (Cметник, 2003; Wang-Cheng, Rosenfeld, 2003). Следует отметить, что в эти схемы лечения не входит оптимальная нормализация мнестических процессов пациента, а сведения о какой-либо фармакологической коррекции нарушений высших функций мозга при патологическом функционировании гипофизарно-овариальной системы, кроме заместительной гормональной терапии, отсутствуют.

Принимая во внимание многомерность влияния эстрогенов на ЦНС, а также широкий спектр воздействия эстрогенов на функциональную активность нейромедиаторных систем, особенно важным представляется вопрос об изучении роли эстрогенов в реализации эффектов различных фармакологических нейротропных веществ, действующих на нейромедиаторные рецепторы. Анализ данных литературы показывает, что эстрогены могут оказывать существенное влияние на развитие эффектов лекарственных веществ как при остром, так и при хроническом применении препаратов (Арушанян, 2005). Следовательно, детализация эффектов нейротропных препаратов при дисбалансе эстрогенов является необходимым условием как для поиска оптимальных подходов к терапии, так и для разработки новых лекарственных препаратов. Кроме того, установлено, что введение 17?-эстрадиола в очень низких дозах, обеспечивающих уровень эстрадиола в крови, близкий к физиологическому, выраженно улучшает когнитивные процессы у овариоэктомированных крыс при исследовании в различных поведенчеcких тестах по сравнению с введением других препаратов эстрогенов в высоких дозах (Wise et al., 2005).

В связи с этим, разработка новых подходов фармакокоррекции, при которых используемые различные нейротропные препараты или их комбинация с эстрогенами в минимальных дозах прямо или опосредованно модулируют функциональную активность нейромедиаторных или гормональных систем, приводя к улучшению или полной нормализации процессов высшей нервной деятельности мозга, является актуальной.

Целью настоящей работы являлось изучение возможности фармакологической коррекции нарушений высшей нервной деятельности мозга в условиях аномального функционирования гипофизарно-овариальной системы, а также в ключевые периоды полового цикла у самок крыс, с помощью сочетанного введения нейротропных веществ и гормонального агента в низких дозах.

Задачи исследования:

1. Оценить эффекты низкого или высокого уровня эндогенных эстрогенов, тотального дефицита эндогенных эстрогенов и экзогенного введения 17(-эстрадиола на мнестические процессы, уровень половых гормонов в крови, обмен моноаминов и экспрессию генов рецепторов в структурах головного мозга у самок крыс.

2. Провести сравнительный анализ влияния серотонинотропных, дофаминотропных и холинотропных веществ в низких дозах на условнорефлекторную деятельность и эмоциональные формы поведения, гормональный и нейромедиаторный статус, а также экспрессию генов рецепторов в головном мозге в условиях физиологических колебаний уровня эндогенных эстрогенов у нормально циклирующих самок.

3. При экспериментальном дефиците эстрогенов провести сравнительное изучение действия серотонинотропных, дофаминотропных и холинотропных веществ, введенных изолированно или в комбинации с 17(-эстрадиолом в минимальных дозах, на поведенческий, гормональный и нейромедиаторный статус, а также на экспрессию генов рецепторов в головном мозге.

загрузка...