3. Исследование клинической эффективности радионуклидной терапии у больных с метастазами в кости различных опухолей (молочной, предстательной, щитовидной, легкого и др.)

Эффективность лечения оценивали по степени подавления болевого синдрома, снижению потребления аналгетиков и динамике качества жизни. Были использованы 2 методики оценки интенсивности боли, применявшиеся ранее в зарубежных исследованиях по изучению эффектов радионуклидной терапии 153Sm EDTMP: 10-ти бальная шкала (0 – 9 баллов) для оценки интенсивности боли, разработанная в компании «Лакомед» (Nestaval A. et al., 2002) и 5–ти бальная шкала оценки динамики костных болей, применявшаяся в исследованиях, проводимых под контролем МАГАТЭ (Enrique O. et al., 2002). Потребление аналгетиков анализировали по 5-ти бальной (0-4 балла) аналгетической шкале ВОЗ. Для оценки качества жизни использовали индекс Карновского и шкалу ВОЗ (ECOG) для определения работоспособности онкологических больных (0-4 балла) (Cправочник Видаль Специалист. Серия «Онкология», 2003; Переводчикова Н.И., 2005). Были также изучены переносимость и побочные действия (миелотоксичность) с применением шкалы гематологической токсичности противоопухолевой терапии по критериям СТС – NCIC (Cправочник Видаль Специалист. Серия «Онкология», 2003; Переводчикова Н.И., 2005).

Показания и противопоказания для радионуклидной терапии самарием оксабифором, 153Sm при костных метастазах определены в соответствие с официальными международными рекомендациями (Enrique O. et al, 2002; Turner J.H., 2002; Silberstein E.B. et al, 2003).

Показания:

1. Множественные метастазы в кости

2. Болевой синдром

3. Прогрессирование костных метастазов на фоне лечения

Необходимое условие: позитивные результаты остеосцинтиграфии (активное накопление в метастазах диагностических остеотропных препаратов с 99mTc). Оптимальным является предшествующая диагностика с препаратом «технефор» (99mTc - оксабифор), имеющим полностью идентичный с лечебным препаратом носитель (оксабифор).

Противопоказания:

1. Сниженные показатели крови:

- Уровень тромбоцитов ниже 100 х109/л

- Уровень лейкоцитов ниже 2,5 х 109/л

2. Тяжелое общее состояние, прогноз выживания менее 2 мес.

3. Тяжелая коагулопатия

4. Угроза патологического перелома и компрессии спинного мозга

5. Быстрое развитие внекостных метастазов (напр. в печень, легкие, головной мозг и т.п.)

6. Одновременно проводимая миелосупрессивная терапия

7. Беременность, лактация

Разработанный нами метод радионуклидной терапии самарием оксабифором,153Sm заключается в однократном внутривенном введении раствора препарата больному. При необходимости процедуры можно выполнять повторно. При использовании активности из расчета 1,0 мКи/кг и выше повторное введение возможно не ранее, чем через 3 мес.

Процедуры проводились в палате. Препарат вводили внутривенно капельно. Для введения использовали периферические вены или катетер, установленный в подключичную или иную вену. Последовательность действий:

Установка иглы в вену, подключение системы для капельного вливания с флаконом, содержащим 100 – 150 мл физиологического раствора

После пережатия зажимом трубки системы во флакон с физиологическим раствором – введение всего объема самария оксабифора,153Sm из расчета 0,5 – 1,5 мКи/кг (объем обычно не превышал 10 мл). После снятия зажима – продолжение в/венного вливания. Скорость вливания принципиального значения не имела.

После введения удаление иглы из вены и помещение её вместе с системой для капельного вливания и салфетками в контейнер для радиоактивных отходов с целью последующей утилизации.

Фармакокинетические и клинико-дозиметрические исследования

Самарий-оксабифор, 153Sm - бесцветный прозрачный раствор, предназначенный для внутривенных введений, в 1 мл которого содержится 240-740 МБк 153Sm; 25,0-100,0 мкг самария в виде комплекса самарий-оксабифор; 15,0-25,0 мг натрия оксабифора; 4,0-6,0 мг натрия хлорида. Изотоп самария-153 испускает бета-излучение со средней энергией 233 КэВ и гамма-кванты с энергией 103 КэВ (выход 29%). Период полураспада 153Sm – 46,3 часа. Средний пробег бэта-частиц в костной ткани – 1,7 мм, в мягких тканях – 3,1 мм.

В связи с тем, что самарий оксабифор, 153Sm является оригинальным препаратом, клиническому исследованию предшествовал этап изучения фармакокинетики и клинико-дозиметрических расчетов. Было показано, что после однократного внутривенного введения в организм пациента, препарат через 2-4 ч активно фиксируется в костной системе, преимущественно в метастатических очагах, а также в местах переломов и очагах воспаления. Накопление в патологических очагах в сравнении с симметричными здоровыми участками отличалось как у разных пациентов, так в разных очагах одного и того же больного. Как и при диагностической остеосцинтиграфии с препаратами на основе 99mТс, максимальное накопление 153Sm отмечалось в остеобластических метастазах (обычно более 300%), минимальное – в остеолитических (как правило, менее 200%). Самое высокое значение очагового накопления в исследованной группе составило свыше 2000%.

Кинетика препарата у больных с множественными костными метастазами также оказалась индивидуальной для каждого пациента. В среднем около 30% (от 10 до 60%) от введенной активности выводится с мочой. Максимальная экскреция отмечается в первых 2-4 порциях мочи (первые 4 – 8 ч после введения препарата) – более 90% от всего выведенного количества. Вариации поглощенных доз в крови (от 0,02 Гр до 0,13 Гр), почках (от 0,53 Гр до 3,28 Гр), в стенке мочевого пузыря (от 0,12 Гр до 1,57 Гр). Эти показатели ниже предельно допустимых значений, что обеспечивает безопасность проведения радионуклидной терапии этим препаратом. Поглощенные дозы в костных метастазах исследованной группы пациентов составили от 2,0 до 91,0 Гр. Максимальные дозы формируются в наиболее функционально активных метастазах, осуществляющих интенсивный захват препарата. Полученные данные вселяют надежду на возможность достижения в ряде метастатических очагов эффективного подавления опухолевой прогрессии.

При этом расчеты показали, что при проведении радионуклидной терапии самарием-оксабифором, 153Sm обеспечивается достаточно безопасный уровень (в 1,5 - 3 раза меньший по сравнению с допустимым) облучения здоровых костных структур: вариации поглощенных доз в эндостальном слое кости составляет [2,0-5,6] Гр, в красном костном мозге – [0,6-1,7] Гр.

Благодаря наличию в спектре излучения 153Sm гамма-компонента во всех случаях удавалось получать сцинтиграфическую картину, характеризующую накопление препарата в патологических очагах.

Таким образом, с позиций клинической дозиметрии и фармакокинетики самарий оксабифор, 153Sm показал себя эффективным и вполне безопасным препаратом для радионуклидной терапии с возможностью сцинтиграфического контроля накопления в патологических очагах..

Подбор оптимальной разово вводимой активности для пациентов

с множественными метастазами в кости и болевым синдромом.

Поскольку самарий оксабифор, 153Sm – препарат оригинальный, его применение в клинике требовало собственной отработки режима дозирования. При этом был учтен зарубежный опыт по применению аналогов (153Sm EDТMP), однако он не мог быть перенесен на отечественный препарат без специального исследования.

Подбор оптимальной вводимой активности проводился путем изучения эффективности и токсичности у трех групп больных с метастазами в кости и болевым синдромом различной интенсивности. Эти группы были сходны по полу, возрасту и нозологическим формам опухолей. В каждой из них преобладали больные раком молочной и предстательной железы. Всего в исследование было включено 82 больных. Пациентам были введены различные активности самария оксабифора,153Sm. 26 больным - из расчета 0,5 мКи/кг, 29- из расчета 1,0 и 27 из расчета 1,5 мКи/кг массы тела. В каждой группе были изучены различия в получаемом клиническом эффекте и выраженности побочных действий (гематологической токсичности).

В результате была отмечена тенденция к усилению обезболивающей эффективности самария-оксабифора, 153Sm с повышением вводимой активности. Эти различия оказались малозаметными в течение 1-го месяца (81% при введении 0,5 мКи/кг, 86% - 1,0 мКи/кг и 85% - 1,5 мКи/кг). Однако затем более стойкими результаты оказались в группах с относительно высокими вводимыми активностями (1,0 и 1,5 мКи/кг). К концу 3-го месяца эффект проявлялся соответственно у 65, 79 и 81% пациентов.

Выраженность побочных эффектов показала отчетливую зависимость от вводимой активности. Гематологическая токсичность оказалась значительно более заметной при введении 1,5 мКи/кг, чем при использовании 0,5 и даже 1,0 мКи/кг. Количество больных имеющих лейкопению II и III степени в группах I, II и III (0,5, 1,0 и 1,5 мКи/кг) было соответственно у 3(12%), 7(23%) и 10(37%). Тромбоцитопения II и III степени была отмечена у 1(4%), 5(17%) и 8(29%) пациентов соответственно. Различия показателей между группами значимы на уровне р<0.01.

Таким образом, при сопоставлении полезных и негативных сторон применения различных режимов дозирования, в качестве оптимальной выбрана разовая вводимая активность из расчета 1,0 мКи/кг массы тела пациента. Этот режим в дальнейшем использован, как основной, при лечении пациентов с метастазами в кости различных опухолей.

Применяемые за рубежом препараты на основе 153Sm также наиболее часто используются в режиме дозирования 1,0 мКи/кг.

Исследование клинической эффективности радионуклидной терапии

у больных с метастазами в кости различных опухолей.