Пролактин (мМЕ/л) 205,7±8,3

214,2 284,2±3,8

267,8 376,7±21,9

382,4 Р1,2 <0,001

Р1,3 <0,001

Р2,3 <0,001

Эстрадиол (пмоль/л) 88,8±7,0

84,4 256,8±4,2

246,2 510,6±22,3

511,3 Р1,2 <0,001

Р1,3 <0,001

Р2,3 <0,001

Прогестерон (нмоль/л) 0,9±0,1

0,8 7,1±0,4

3,4 27,7±1,3

25,9 Р1,2 <0,001

Р1,3 <0,001

Р2,3 <0,001

Примечание: при сравнении групп использован критерий Краскела-Уолиса для множественных сравнений. Отличия показателей считались достоверными при значениях р<0,015 с учетом поправки Бонферрони.

По возрасту, индексу массы тела обследованные группы не отличались от показателей в контрольной группе. Отмечены значительные (р<0,001) отличия содержания эстрадиола и прогестерона в крови больных между группами с гипергонадотропной и нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита и при сравнении каждой из них с контрольной группой, отражающие усугубление недостаточности стероидпродуцирующей функции яичников в направлении от здоровых женщин к больным с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. При исследовании корреляционных зависимостей между представленными признаками было обнаружено, что уровень эстрадиола в крови положительно коррелировал с содержанием пролактина (r=0,3, p<0.001) и прогестерона (r=0,6, p<0.001) в крови больных аутоиммунным оофоритом. Эта зависимость отражает чувствительность лактотрофов гипофиза к стимулирующему влиянию эстрадиола. Была отмечена отрицательная корреляционная зависимость между содержанием ФСГ (r=-0,1, р<0,01), ЛГ (r=-0,2, р<0,001) и эстрадиолом в крови, отражающая регуляторные взаимоотношения в гипоталамо- гипофизарно- овариальной системе по механизму отрицательной обратной связи. Была выявлена достоверная отрицательная (по Кендаллу ? =-4,9, р <0,001) зависимость между содержанием эстрадиола в крови и выраженностью нарушения менструального цикла. В группе больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных аутоантител (579,0 Е/мл) был существенно (р<0,01) ниже, чем у больных с нормогонадотропной формой заболевания (642,0 Е/мл). При определении сопряженности содержания антиовариальных аутоантител в крови с гормональными показателями выявлена прямая корреляционная зависимость между их уровнем и содержанием эстрадиола (r=0,1, p=0,007) и прогестерона (r=0,1, p=0,014) в крови. Наряду с этим установлена отрицательная зависимость между уровнем антиовариальных аутоантител и степенью выраженности нарушения менструального цикла (?=-0,1, р=0,002). С прогрессированием заболевания, вследствие поражения клеток теки яичников аутоиммунным процессом и частичным их разрушением, количество антигена прогрессивно уменьшается, что, вероятно, приводит к снижению продукции антиовариальных аутоантител, которое наблюдается, в частности, у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита. При эхографическом исследовании выявлено значительное (р<0,001) уменьшение всех размеров матки у больных аутоиммунным оофоритом по сравнению со здоровыми женщинами. При этом у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита размеры матки были существенно (р<0,001) меньше, чем у больных нормогонадотропной формой заболевания. Показатели в группе больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, в свою очередь, были достоверно (р<0,001) ниже, чем в контрольной группе. Толщина эндометрия имела наименьшую среднюю величину (0,3±0,02 см) у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита, промежуточное значение было у больных с нормогонадотропной формой заболевания (0,7±0,01см) и наибольшее значение отмечено в контрольной группе (1,0±0,02 см). Различия между группами были статистически значимыми (р<0,001). Сравнение результатов биометрии яичников выявило значительное (р<0,001) уменьшение объема яичников у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита по сравнению с данными у больных с нормогонадотропной формой заболевания и в контрольной группе. Количество фолликулов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита было также существенно меньшим, чем в обеих сравниваемых группах, причем фолликулы определялись лишь у 23 (38,3%) женщин первой группы. Диаметр максимального фолликула у больных гипергонадотропной формой колебался в пределах 0,3-1,3 см, в среднем составил 0,6±0,1см, что характерно для ранней фолликулярной фазы менструального цикла у здоровых женщин и свидетельствует о подавлении процесса развития доминантного фолликула у этих больных. Отсутствие динамических изменений в толщине эндометрия и размерах фолликулов в яичниках этих больных подтверждают это положение. Объем яичников больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита достоверно (р<0,001) превышал этот показатель у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита и у здоровых женщин. По количеству фолликулов наблюдалась та же закономерность. Наличие повышенного количества мелких и средних фолликулов в эхографических срезах яичников можно рассматривать как универсальное проявление яичниковой недостаточности, встречающееся при любой этиологии ее развития. Диаметр максимального фолликула у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита был достоверно (р<0,001) больше, чем у больных гипергонадотропной формой заболевания, но значительно (р<0,001) меньше, чем у здоровых женщин. При анализе связей эхографических показателей с другими признаками, выявлена, в частности, отрицательная корреляционная зависимость между размерами матки и длительностью нарушений менструального цикла (r =-0,14, р=0,02), а также возрастом менархе (r=-0,21, р<0,001). Толщина эндометрия положительно коррелировала с размерами матки (r=0,7, р<0,001), количесвом фолликулов (r=0,28, р<0,001) и содержанием эстрадиола (r=0,5, р<0,001) и прогестерона (r=0,5, р<0,001) в крови на 19-23 день цикла. Была выявлена положительная корреляционная связь максимального диаметра фолликула с толщиной эндометрия (r=0,4, р<0,001), содержанием эстрадиола (r=0,3, р<0,001) и прогестерона (r=0,4, р<0,001) в крови на 19-23 день цикла. За исключением размеров матки (r=0,13, р=0,03), уровень циркулирующих аутоантител с другими эхографическими показателями сопряжен не был, Однако, в группе больных с нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита уровень антиовариальных антител в крови был достоверно (r=0,1, р=0,02) положительно связан с диаметром максимального фолликула и отрицательно (r=-0,1, р=0,01) с количеством фолликулов, что подтверждает наше наблюдение о большей интенсивности аутоиммунного процесса в более активно функционирующих яичниках.

Результаты лечения женщин с аутоиммунным оофоритом

Результаты применения заместительной гормональной терапии и глюкокортикоидных препаратов у больных гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита

), представляющим собой комбинированный двухфазный препарат, состоящий из 2мг 17-b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона. Препарат принимали ежедневно в непрерывном режиме в течение 3 циклов. Во вторую группу вошли 29 больных, которым была назначена терапия глюкокортикоидными препаратами – преднизолоном (дексаметазоном) по следующей схеме: преднизолон назначали по 80 мг (10 мг) в сутки в 4 приема через 6 часов в течение 3 дней, затем снижали дозу до 20 мг/сут (2 мг/сут) в том же режиме в течение 14 дней, с последующей постепенной отменой препарата из расчета 2,5 мг (0,25 мг) в 5 дней до полной отмены. Заключительный визит проводился через один месяц после отмены лечения. Серьезных неблагоприятных явлений в обеих группах больных не было. Больные первой группы отмечали снижение интенсивности симптомов, связанных с дефицитом эстрогенов. У большинства больных второй группы признаки, связанные с дефицитом эстрогенов, по своей интенсивности не изменились. Сравнение гормональных и эхографических показателей в группах больных после проведенного лечения, выявило существенно (р<0,001) более низкое содержание ФСГ, ЛГ и более высокий (р=0,002) уровень эстрадиола в крови больных первой группы. Это обстоятельство, наряду с более выраженными изменениями в показателях толщины эндометрия и уровня антиовариальных аутоантител в крови, свидетельствовало о более выраженном положительном влиянии заместительной гормональной терапии на лабораторные и эхографические показатели. Клинический эффект оценивался по наличию спонтанных менструаций после окончания приема препаратов. Было выявлено, что клинический эффект не зависел от метода лечения ( ?2 =0,45, р=0,5). В первой группе больных положительный клинический эффект был у 3 (10,7%) больных, во второй группе у 5 (17,2%) больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита.

Таким образом, учитывая улучшение клинических, гормональных, эхографических показателей и снижение уровня циркулирующих антиовариальных антител у больных, принимавших заместительную гормональную терапию, можно рекомендовать этот метод для обеспечения адекватного замещения дефицита эстрогенов и снижения активности аутоиммунного процесса у больных с гипергонадотропной формой аутоиммунного оофорита.

Результаты применения эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин-рилизинг гормона в терапии больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Для оценки эффективности применения эстроген-гестагенных препаратов и аналогов гонадотропин рилизинг гормона было сформировано 3 группы больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита по принципу рандомизации. В первую группу включили 21 больную. Им был назначен агонист гонадотропин-рилизинг гормона золадекс (гозерелин – 3,6 мг

) в течение трех циклов по 28 дней в непрерывном режиме. Серьезных побочных эффектов и неблагоприятных явлений за период лечения во всех группах больных отмечено не было. У больных всех трех групп уровень ФСГ и ЛГ в крови до и после завершения лечения находился в пределах физиологических значений. В результате лечения золадексом, содержание эстрадиола достоверно (р=0,035) повысилось, тогда как уровень прогестерона существенно не изменился. В группе больных, получавших марвелон, достоверных изменений в содержании эстрадиола и прогестерона до и на фоне лечения не произошло. В крови больных, принимавших фемостон 2/10, произошло значительное повышение содержания и эстрадиола (р<0,001) и прогестерона р<0,001). При этом необходимо отметить, что у больных третьей группы содержание прогестерона в результате лечения в среднем составило 6,8±2,5 нмоль/л, что было намного ниже показателя в лютеиновую фазу овуляторного цикла у здоровых женщин. Уровень антиовариальных аутоантител на фоне лечения значительно (р<0,001) снизился во всех трех группах больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Динамическое ультразвуковое исследование выявило достоверное (р<0,001) увеличение объема матки у больных, принимавших заместительную гормональную терапию. Объем яичников существенно (р<0,01) уменьшился у больных, принимавших марвелон. Толщина эндометрия достоверно (р<0,001) увеличилась в группе больных, принимавших заместительную терапию. Диаметр максимального фолликула также достоверно (р=0,001) увеличился лишь у больных третьей группы, но был наибольшим (р<0,001) у больных первой группы. Количество фолликулов в эхографических срезах яичников больных всех групп достоверно снизилось. Наиболее выраженным (р<0,001) это снижение было у больных, принимавших марвелон. В первой группе положительный клинический эффект, оцениваемый по качественному улучшению менструального цикла, был у 15 (71.4%) больных и оказался самым выраженным: у шести (28,6%) больных была отмечена овуляция, а у трех (14,3%) больных в результате лечения наступила беременность. Во второй группе положительный клинический эффект наблюдался у 16 (48,5%) больных. Более половины больных (56,7%) имели положительный эффект в результате приема заместительной гормональной терапии, однако овуляторный цикл в этой группе был выявлен лишь у двух (6,7%) больных. Таким образом, лечение больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита методами, способствующими обратимому подавлению гормональной функции яичников, являлось эффективным в отношении снижения активности аутоиммунного процесса и восстановления регулярного менструального цикла, которое произошло в общей сложности у 48 (57,1%) больных. Наиболее эффективным из описанных выше методов лечения оказалась терапия агонистом гонадотропин-рилизинг гормона.

Результаты стимуляции овуляции кломифена цитратом у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Для лечения больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита, проявлявшегося хронической ановуляцией, был использован следующий режим ведения больных: кломифена цитрат (клостилбегит) назначали с 5 по 9 день менструального цикла, начиная с минимальной дозы в 50 мг. Ведение больной в цикле стимуляции овуляции включало мониторный контроль развития доминантного фолликула и толщины эндометрия. Через три дня после овуляции внутримышечно вводили 3000 ЕД хорионического гонадотропина человека – прегнил (Organon, N.V., Нидерланды), через неделю инъекцию повторяли. По принципу рандомизации было сформировано 2 группы больных. Больные первой группы, состоявшей из 19 человек, проходили стимуляцию овуляции по описанной методике. Больные второй группы (20 женщин), вместе с индукцией овуляции кломифена цитратом (клостилбегит), получали системную энзимотерапию препаратом вобэнзим по 15 драже в сутки (5 драже три раза в день) со второго по 25-й день менструального цикла. При отсутствии беременности цикл лечения в обеих группах больных повторяли до 3 раз с возрастающей дозой кломифена цитрата (до 150 мг/сутки). Серьезных неблагоприятных явлений за все время наблюдения в группах больных не выявлено. Гормональное исследование выявило достоверное (р<0,001) повышение уровней эстрадиола и прогестерона в крови после стимуляции овуляции в обеих группах больных. При этом, у больных второй группы были достоверно выше как среднее содержание эстрадиола (р=0,001), так и среднее содержание прогестерона (р=0,009) в крови. Уровень циркулирующих антиовариальных антител в результате лечения достоверно (р<0,05) снизился в обеих группах больных. В первой группе больных произошло достоверное (р<0,001) увеличение диаметра максимального фолликула, который в среднем составлял 2,2±0,1 см. Толщина эндометрия в этой группе больных также существенно (р=0,02) увеличилась и в среднем составила 0,9±0,03 см. Сравнение двух групп по этим параметрам показало, что во второй группе больных и диаметр максимального фолликула, и толщина эндометрия с высокой достоверностью (р=0,013 и р=0,007, соответственно) превосходили соответствующий показатель в первой группе. Клинический эффект стимуляции овуляции оценивался как "положительный" при наступлении овуляции или беременности. Если после трех циклов стимуляции овуляции достигнуть не удавалось, считалось, что эффект от проведенной терапии отсутствует. В первой группе больных овуляция была достигнута у пяти (26,3%) больных, у двух из которых наступила беременность. Во второй группе больных овуляция в результате лечения была достигнута у 14 (70%) больных, из них у четырех женщин наступила беременность. Применение корреляционного анализа Кендалла с высокой вероятностью (?=0,39, р=0,0005) выявило зависимость выраженности клинического эффекта от метода стимуляции овуляции. Таким образом, можно заключить, что индукция овуляции кломифена цитратом в сочетании с вобэнзимом является эффективным методом стимуляции овуляции у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Изолированное применение кломифена цитрата для стимуляции овуляции у этой категории больных дает положительный результат лишь у 26,3% женщин.

Сравнительные результаты применения глюкокортикоидных препаратов и системной энзимотерапии у больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита

Больные нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита были рандомизировано разделены на три группы. В первую группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, получавших глюкокортикоидные препараты (преднизолон или дексаметазон) по описанной выше схеме. Вторую группу составили 26 женщин с аутоиммунным оофоритом, получавших препарат системной энзимотерапии – вобэнзим по 5 драже 3 раза в день в течение 6 месяцев. В третью группу вошли 20 больных аутоиммунным оофоритом, которые сначала, в течение трех циклов, получали комбинированный оральный контрацептив – марвелон, после чего в течение трех месяцев принимали вобэнзим в том же режиме, что и больные второй группы. У больных первой группы через 1 месяц после отмены терапии было выявлено достоверное увеличение уровней эстрадиола (р=0,007) и прогестерона (р=0,036) в крови. Однако эти показатели вернулись практически к исходным значениям через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов. У больных второй (р=0,009) и третьей (р=0,026) групп содержание эстрадиола в крови также достоверно повысилось в результате проведенной терапии. Уровень прогестерона существенно (р=0,025) повысился в третьей группе больных, тогда как у больных второй группы его повышение не было статистически достоверным. Сравнение результатов гормонального исследования между группами больных выявило статистически достоверное превышение содержания эстрадиола в крови больных после лечения во второй и третьей группах над этим показателем в первой группе (р1;2=0,012; р1;3=0,001). Достоверных отличий по уровню эстрадиола в крови на фоне лечения во второй и третьей группах больных не было выявлено. Содержание прогестерона в крови больных первой группы после лечения было достоверно (р=0,01) ниже этого показателя в третьей группе. Во всех группах больных было отмечено достоверное динамическое снижение уровня антиовариальных аутоантител в результате лечения. При сравнении этого показателя между группами больных был выявлен достоверно (р=0,001) более низкий уровень антиовариальных аутоантител в крови больных третьей группы по сравнению с данными во второй группе. Во всех группах больных в результате лечения произошло достоверное увеличение толщины эндометрия и диаметра максимального фолликула. Сравнение указанных эхографических показателей выявило достоверно (р=0,002) большую толщину эндометрия у больных второй группы по сравнению с показателями у больных первой группы. Клиническую эффективность методов лечения оценивали по качественному изменению характера менструального цикла. У 8 больных первой группы установился регулярный ановуляторный менструальный цикл и у двух больных была достигнута овуляция. Положительные изменения, имевшие место у 50% больных первой группы, носили кратковременный характер и через три месяца после отмены глюкокортикоидных препаратов клинические проявления яичниковой недостаточности возобновились. В группе больных, получавших изолированную системную энзимотерапию, положительный эффект от проведенной терапии наблюдался у 69,2% больных. При этом овуляторный цикл был отмечен у 7(26,9%) больных, из них у четверых наступила беременность. У 9 (45%) из 20 больных третьей группы в результате лечения был отмечен овуляторный цикл, из них у 5 женщин наступила беременность. Корреляционный анализ зависимости клинического эффекта от метода лечения выявил выраженный (?=0,46, р<0,001) положительный эффект, связанный с применением последовательного сочетания комбинированного орального контрацептива и системной энзимотерапии. Применение глюкокортикоидных препаратов для лечения этих больных можно считать нецелесообразным ввиду низкой эффективности и небольшой продолжительности ремиссии заболевания. Изолированное применение вобэнзима в качестве метода лечения аутоиммунного оофорита менее эффективно, чем его сочетание с комбинированным оральным контрацептивом, но может быть рекомендовано больным с противопоказаниями к применению комбинированных оральных контрацептивов.

Аутоиммунное поражение гонад выявляется у 27,9% женщин репродуктивного возраста с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью и у 13,8% мужчин репродуктивного возраста с нормогонадотропной тестикулярной недостаточностью.

Патогенез аутоиммунного гипогонадизма связан с аутоиммунным поражением стероидпродуцирующих клеток яичников и тестикулов, приводящим к нарушению гормональной функции гонад и снижению их герминативной функции.

Аутоиммунный орхит характеризуется повышенным содержанием аутоантител к стероидпродуцирующим клеткам яичек, достоверным снижением содержания общего и свободного тестостерона в крови и нарушением сперматогенеза, проявляющимся значительным снижением концентрации сперматозоидов, уменьшением доли прогрессивно подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов в эякуляте.

В 13,5% случаев аутоиммунный орхит сочетается с другими органными аутоиммунными заболеваниями (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, сахарный диабет 1 типа)

Применение кломифена цитрата в сочетании с системной энзимотерапией у больных аутоиммунным орхитом оказывается более эффективным, чем у больных с нарушениями сперматогенеза без повышенного содержания антитестикулярных аутоантител в крови, что можно объяснить влиянием системной энзимотерапии на снижение интенсивности аутоиммунного процесса в яичках.

При неизмененном содержании гонадотропных гормонов в крови аутоиммунный оофорит проявляется хронической ановуляцией у 91,6% больных и лютеиновой недостаточностью у 8,4% больных.

Аутоиммунный оофорит сочетается с другими органными (аутоиммунный тиреоидит, витилиго, хронический аутоиммунный гепатит) и системными аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) у 19.4% больных.

Применение эстроген-гестагенных препаратов и агонистов гонадотропин- рилизинг гормона приводит к снижению активности аутоиммунного процесса в яичниках больных аутоиммунным оофоритом, что выражается в достоверном снижении уровня антиовариальных аутоантител в крови. После трехмесячного курса терапии восстановление регулярного менструального цикла происходит у 57,1% больных, овуляция отмечается у 27,3% больных, у 3,5% наступает беременность.

Изолированное применение системной энзимотерапии приводит к достижению овуляции у 26,9% больных нормогонадотропной формой аутоиммунного оофорита. Эффективность индукции овуляции кломифена цитратом у этих больных низка (26,3%). Сочетанное применение кломифена цитрата и системной энзимотерапии приводит к значительному повышению эффективности индукции овуляции (70%), что может быть связано с противовоспалительным эффектом системной энзимотерапии.