Delist.ru

Патогенетическое обоснование и оптимизация интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза (07.09.2007)

Автор: Городин Владимир Николаевич

до 10 дней.

Противовоспалительная и иммуномодулирующая терапия (n = 30). Галавит или тамерит по 100 мг в/м 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Имунофан по 1 мл в/м 1 раз в день в течение 6 дней.

Системная энзимотерапия (n = 30). Вобэнзим по 5-8 табл. 3 раза в день в течение 5 дней, потом по 3 табл. 1 раз в день до 1 мес.

Внедрение методов лечения происходило поэтапно. Для решения поставленных задач по мере внедрения новых методов и схем лечения формировались группы пациентов, получавших соответствующее лечение. Для оценки эффективности применяемых методов лечения сформированные основные группы сравнивались с контрольными. Группы были сопоставимы по основным критериям: возрасту, полу, тяжести клинического течения, срокам поступления в стационар и начала проведения терапии. Из исследования были исключены наблюдения одновременного применения оцениваемых препаратов. Контрольные группы (по 30 человек) составляли больные, получавшие традиционную интенсивную терапию. Выбор того или иного метода лечения зависел от индивидуального диагноза на момент начала терапии. В зависимости от определенного методом омегаметрии уровня бодрствования проводилась индивидуализация интенсивной терапии, согласно усовершенствованной медицинской технологии (Заболотских И.Б., 2003). При НУБ базисная и дополнительная интенсивная терапия включала профилактику вторичных бактериальных осложнений (антибиотикотерапия, системная энзимотерапия), повышение неспецифической резистентности организма (применение производных АФГ, имунофан), инотропную поддержку (при необходимости - дофамин, добутрекс), ликвидацию гипоксии, метаболических расстройств (продленная респираторная поддержка, антиоксиданты, реамберин), органопротекцию. При ВУБ терапия была направлена на профилактику гемодинамических и тромбогенных осложнений (оптимизация инфузионной терапии, антикоагулянтная терапия НМГ), стабилизацию клеточных мембран (реамберин). При ОУБ комплексная терапия включала инфузионную терапию, направленную на дезинтоксикацию, улучшение реологии крови, коррекцию нарушений ВЭО и КОС; антибактериальные и иммуноориентированные препараты (производные АФГ, имунофан), нутритивную поддержку.

Важную роль в терапии тяжелых форм лептоспироза, позволяющую существенно повысить качество лечения больных, играет комплекс методов лечения, направленных на коррекцию нарушений тканевого метаболизма, в первую очередь связанных с гипоксией и ее последствиями – активацией свободнорадикального окисления, прогрессированием эндогенной интоксикации у больных в критическом состоянии. Нами проведено изучение действия сукцинат-содержащего инфузионного препарата реамберина на основные звенья гомеостаза у 30 больных лептоспирозом. Исходные лабораторные показатели при поступлении больных лептоспирозом в ОРИТ свидетельствовали о наличии эндотоксикоза, активации СРО и изменениях активности ферментов антирадикальной защиты. При включении в комплексную интенсивную терапию раствора реамберина через 3-е суток отмечено уменьшение как клинических, так и лабораторных проявлений интоксикации. Более выраженные позитивные эффекты при включении в терапию реамберина были отмечены через 6 суток от начала лечения практически по всем лабораторным параметрам, отражающим выраженность эндотоксикоза, соотношение в системе СРО-АРЗ, а также лабораторным критериям органной дисфункции. В частности, отмечена положительная динамика лабораторных показателей гепаторенального синдрома в виде снижения содержания креатинина, мочевины, общего билирубина. Назначение реамберина сопровождалось снижением интенсивности генерации АФК (4,7±0,1 против 5,2±0,1 до лечения), отмечено достоверное снижение показателей ПОЛ (МДА, ДК), в то время как в группе больных не получавших препарат продолжалась активация процессов липопероксидации. Позитивное воздействие реамберина проявлялось в повышении активности ферментативной (КАгем, СОД) и неферментативной (SH-группы) составляющих АОС. Повышение уровня лактата и глюкозы в крови больных лептоспирозом подтверждает снижение тканевой перфузии, наличие кислородной задолженности. При включении в комплексную терапию реамберина у больных нормализация концентрации глюкозы, лактата наступала быстрее, чем в группе сравнения.

Нарушения в иммунной системе и в системе гемостаза являются важными патогенетическими звеньями лептоспирозной инфекции. Настоящим исследованием показано, что под действием эндотоксина лептоспир (ЛПС) в организме больных наблюдается несколько параллельно протекающих и взаимозависимых процессов: развитие блокады полноценного иммунного ответа (ранний иммунодефицит), гиперпродукция провоспалительных цитокинов, вызывающая ряд симптомов эндотоксикоза, а также участвующая в генезе полиорганной недостаточности и ранних летальных исходов (ИТШ). Совершенно очевидно, что наблюдаемые при лептоспирозе иммунные нарушения требуют применения в комплексной терапии иммунокорректоров с соответствующим спектром фармакодинамической активности и разработки адекватных методов направленной иммунокоррекции.

Проанализированы результаты применения в комплексной терапии тяжелых форм лептоспироза производных аминофталгидразидов, АФГ (галавит, тамерит) и иммунорегуляторного пептида IV поколения имунофана. Под наблюдением находилось 63 пациента мужского пола в возрасте от 15 до 67 лет, в среднем 45,1±1,4 лет. Больные были госпитализированы в стационар в тяжелом состоянии, обусловленном выраженными явлениями интоксикации и органной дисфункцией с 4 по 9-й дни заболевания (в среднем, на 6,8±1,1 день болезни).

Наблюдаемые больные произвольно были распределены на 2 основные группы сравнения. В первую основную группу были включены 33 пациента, в комплексной терапии, которых использованы производные АФГ. Во вторую основную группу вошли 30 пациента, которым в качестве иммуномодулирующего препарата был назначен имунофан. Контрольную группу составили 30 больных с тяжелым течением лептоспироза, в комплексной терапии которых иммуноориентированные препараты не применялись. Группы были сопоставимы по возрасту, срокам поступления в стационар и тяжести течения патологического процесса. В результате проведенного исследования установлено, что включение в комплексную терапию иммуноориентированных препаратов демонстрирует их клиническую эффективность в виде достоверного сокращения продолжительности основных симптомов синдрома эндогенной интоксикации, более быстрого восстановления границ печени и нормализации ее функциональных проб, а также сокращения сроков стационарного лечения больных с тяжелым течением заболевания (таб.4). Существенным клиническим эффектом назначения АФГ и имунофана является сокращение длительности антибактериальной терапии на 4,6 и 3,8 дня соответственно.

После установления патогенетической и прогностической роли медиаторов воспаления и оксидантного стресса при лептоспирозе, нами проведено исследование для определения влияния препаратов на систему СРО-АРЗ и синтез провоспалительных цитокинов в процессе лечения. Выявлено, что назначение производных АФГ, имунофана существенно снижают экспрессию АФК в остром периоде заболевания, в то время как на фоне стандартной терапии у больных лептоспирозом на 1-2 неделях болезни происходит усиление процессов липопероксидации и нарушения ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы.

Через неделю применения АФГ генерация АФК снижалась в 1,7 раза, имунофана – в 1,2 раза (соответственно 4,0(0,68 и 3,9(0,25 до назначения препаратов и 2,3(0,31 и 3,3(0,25 у.е. после их назначения). Уровень МДА достоверно снижался с 21,6(1,3 до 17,4(1,2 при назначении АФГ и с 23,5(1,3 до 19,3(1,4 мкмоль/л при назначении имунофана, в то время как в контрольной группе продолжалось его увеличение с 22,2(1,21 до 29,5(0,75 мкмоль/л. Аналогичные изменения происходили с концентрацией ДК.

Таблица 4

Клиническая эффективность иммуномодулирующей терапии

у больных с тяжелым течением лептоспироза

Наименование признаков Продолжительность (сут.)

АФГ Имунофан Контроль-ная группа

Лихорадка 3,8±0,1* 3,9 ± 0,1* 5,6 ± 0,2

Головная боль 2,7±0,1* 2,9 ± 0,2* 4,5 ± 0,3

Миалгии 3,5±0,2* 4,3 ± 0,3* 7,2 ± 0,3

Тошнота 2,5±0,1* 2,7 ± 0,2* 3,9 ± 0,2

Рвота 1,4±0,2* 1,6 ± 0,1* 2,8 ± 0,2

Общая слабость 8,4±0,4* 10,3 ± 0,3* 16,8 ± 0,8

Нормализация функциональных проб печени 15,1±1,1* 15,3 ± 1,2* 21,9 ± 1,5

Нормализация границ печени 17,9±1,4* 19,7 ± 1,2* 29,1 ± 1,7

Длительность а/б терапии 6,7±0,3* 7,5±0,1* 11,3±0,6

Средний койко-день 25,4±1,1* 27,2±1,3* 31,2±1,2

*- различия достоверны в сравнении с контрольной группой, p<0,05

Назначение иммуноориентированной терапии у больных с тяжелым течением лептоспироза демонстрировало регуляторное её воздействие на активность ферментов АОС и увеличение содержания SH-групп до диапазона нормальных значений, в то время как при стандартной терапии происходит дальнейшее углубление процесса окислительной модификации со снижением SH-групп.

Изучение иммунного статуса больных, получавших в комплексной терапии АФГ, показало достоверное влияние его на клеточное звено иммунитета: снижение содержания общего количества Т-лимфоцитов при снижении количества CD4(+) и CD8(+) - лимфоцитов, увеличение количества В-лимфоцитов. При применении имунофана выявлены иные эффекты на клеточный иммунитет: достоверное увеличение количества Т-лимфоцитов, CD4 (+) и CD8(+)-лимфоцитов, отсутствие достоверных изменений содержания В-лимфоцитов. Различие воздействия препаратов на показатели клеточного иммунитета, вероятнее всего, связано с фазами действия имунофана, действие которого развивается в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фазы).

Изучение влияния иммуноориентированной терапии на синтез провоспалительных цитокинов, состояние микробицидных систем нейтрофильных гранулоцитов и фагоцитарную функцию нейтрофилов у больных с тяжелым течением лептоспироза показало достоверное снижение синтеза провоспалительных цитокинов из гиперактивированных макрофагов на фоне применения различных схем иммуноориентированной терапии: применение АФГ, имунофана позволило снизить концентрацию в крови больных лептоспирозом TNF? в 2,5-2,8 раза, IL-1ss в 2,4-4,1 раза, IL-6 в 3,4-5,7 раза. Назначение АФГ, имунофана положительно влияло на активность микробицидной системы нейтрофилов.

Провоспалительные цитокины и другие медиаторы воспаления (оксид азота, протеазы), действуя аутокринно, усиливают цитотоксическую и килерную активность макрофагов и опосредованно оказывают прокоагулянтный эффект. При тяжелых формах лептоспироза ДВС-синдром является наиболее ранним и частым компонентом развивающейся ПОН. Очевидно, что проявления этого синдрома обусловлены разбалансировкой свертывающей и противосвертывающей систем с системой фибринолиза.

Проведена оценка эффективности применения НМГ (эноксипарин натрий) в комплексной терапии гемостазиологических нарушений у 67 больных тяжелой формой лептоспирозом Сроки развития гемостазиологических нарушений колебались с 5 по 8 день болезни. Лабораторный контроль осуществляли до начала терапии и на 1, 3, 5, 7-е сутки от начала лечения. При анализе воздействия НФГ и НМГ на количество тромбоцитов у больных лептоспирозом установлено, что на фоне применения НФГ уровень тромбоцитопении продолжает нарастать – с 94,3±1,6 до 75,1±1,4 тыс/мкл к концу наблюдения, что свидетельствовало о наличии ДВС-синдрома. Назначение эноксипарин натрия (клексана) предотвращало дальнейшее снижение количества тромбоцитов, начиная с 3-х суток назначения препарата. К концу наблюдения количество тромбоцитов в 1-й группе составляло 75,1±1,4 и достоверно отличалось от 2-й – 102,3±3,1 тыс/мкл.

Антикоагуляционный эффект в отношении внутреннего механизма свертывания при применении клексана развивался в течение первых суток от начала применения препарата, через 7 суток лечения показатель не имел достоверных отличий от нормальных значений. НМГ продемонстрировали эффект увеличения ПТИ с первых суток назначения препарата с максимальным значением в конце лечения (82,1±1,7 после курса назначения клексана, против 53,8±2,4 % до начала терапии). У больных лептоспирозом при поступлении в стационар уровень фибриногена превышал нормальные показатели в 1,5–2,8 раза, что свидетельствовало о наличии выраженного воспалительного процесса, возможной деструкции тканей и высокой степени риска тромбогенных осложнений. При назначении клексана уровень фибриногена в конце лечения был достоверно ниже исходного (3,1±0,04 против 5,1±0,05 г/л), содержание АТ III нарастало в течение всего периода наблюдения и к окончанию лечения не отличалось от нормы. Применение клексана продемонстрировало достоверное снижение показателя РФМК к окончанию курса лечения – 5,2±0,8 против 20,9±1,3 мг%. При поступлении больных в стационар исходно отмечалось угнетение фибринолиза (217,0±4,2 и 216,8±5,7 против 205,6±2,3 в контрольной группе здоровых лиц), при назначении клексана время лизиса эуглобулинов приходило к нормальным показателям (207,8±3,2 против исходных 216,8±5,7 мин). Фибринолитическая активность крови при использовании клексана оставалась в пределах физиологической нормы.

Системная энзимотерапия (СЭТ) была назначена 60 больным тяжелой желтушной формой лептоспироза. Как компонент бустер-терапии назначался препарат ВОБЭНЗИМ в первые 5 дней пребывания в стационаре в дозе от 5 до 8 таблеток 3 раза в день. В последующем пациенты получали СЭТ в поддерживающей дозе (однократно 3 таблетки в сутки) до 1 месяца. Препарат назначался при количестве тромбоцитов в крови не ниже 40х109/л. Контрольная группа больных (группа В, n=30) получала традиционную комплексную терапию. Было установлено, что в группе больных, получивших полный курс СЭТ, продолжительность клинических признаков интоксикации была меньше в 1,4-1,7 раза. Среди других позитивных клинических эффектов в группе больных, получавших СЭТ, следует отметить более раннюю нормализацию границ печени и ее функциональных проб. Клиническая эффективность включения в комплексную терапию ВОБЭНЗИМА, подтверждена положительной динамикой интегральных маркеров интоксикации. Достоверное снижение на фоне приема ВОБЭНЗИМА гематологических показателей интоксикации, уровня СМП, возрастание ОКА и ЭКА и наличие достоверных различий с контрольной группой свидетельствует о присутствии детоксицирующего эффекта СЭТ.

У больных лептоспирозом при назначении ВОБЭНЗИМА снижалась интенсивность процессов свободнорадикального окисления, возрастал антиоксидантный потенциал крови. В остром периоде болезни активность ферментов АРЗ в основной группе нормализовалась, в среднем на 3,1 суток раньше, чем в контрольной группе больных. При включении в терапию ВОБЭНЗИМА у больных лептоспирозом достоверно снижалась генерация АФК, интенсивность ПОЛ. Назначение ВОБЭНЗИМА приостанавливало процессы окислительной модификации белков, что находило отражение в увеличении содержания SH-групп. Отмечено позитивное воздействие СЭТ на показатели фибринолитической активности и реологию крови: увеличичение АПТВ, содержания антитромбина III в 1,2-1,3 раза. Количество тромбоцитов возрастало в 1,4 раза, показатель гематокрита приходил к нормальным показателям к исходу основного курса терапии.

Мониторинг иммунологических показателей у больных, получавших СЭТ, выявил достоверное снижение уровня ЦИК периферической крови, возрастание содержания основных секреторных Ig, возрастание активности макрофагов. У больных, получавших СЭТ, отмечено достоверное увеличение в 1,3 раза Т-лимфоцитов, моноцитов, снижение количества лейкоцитов.

При неэффективности проводимой консервативной терапии и (или) при развитии ПОН с целью замещения утраченных функций естественной детоксикации проводились экстракорпоральные методы детоксикации и гемокоррекции. При этом алгоритм применения эфферентных методов включал несколько этапов: определение стадии СЭИ, показаний и противопоказаний к применению эфферентного метода, выбор эфферентного метода и сроков его проведения, проведения эфферентного метода и оценка эффективности лечения.

Оценка эффективности применяемых методов лечения лептоспироза. За период 1982-2006 гг. в краснодарской клинической инфекционной больнице проведено лечение 2172 больных лептоспирозом.

В 1982 - 1988 гг. в больнице находилось на лечении 358 больных лептоспирозом, тяжелая форма заболевания имела место у 132 (36,9%). В то время в больнице отсутствовало отделение интенсивной терапии и реанимации и не использовались эфферентные методы терапии. Умерло 19 человек, летальность среди всех больных составила 5,3%, при тяжелой форме - 14,4%.

В 1989 - 1998 гг. (после организации ОРИТ и внедрения в практику лечения больных лептоспирозом эфферентных методов детоксикации) проведено лечение 1029 больным лептоспирозом, из них с тяжелой формой болезни – 559 (54,3 %). В этой период умерло 33 больных. Летальность среди всех больных была 3,2 %, при тяжелой форме – 5,9 %.

загрузка...