Delist.ru

Патогенетическое обоснование и оптимизация интенсивной терапии тяжелых форм лептоспироза (07.09.2007)

Автор: Городин Владимир Николаевич

Поражение сердца в виде инфекционно-токсического миокардита было выявлено в 11,2% случаев пациентов с признаками ССВО. Миокардит развивался остро у всех больных с 5-го по 14-й дни болезни, в среднем на 8,3±1,1 день и имел типичные клинические (общая слабость, быстрая утомляемость, кардиалгии, не относящиеся к критериям ИБС, одышка), электрокардиографические (нарушение реполяризации, нарушение проводимости, аритмия) и биохимические (повышение в крови кардио- специфических ферментов и изоферментов) признаки.

Гастроинтестинальная дисфункция диагностирована в 8,4 % случаев (52 больных). У всех больных, находящихся в ОРИТ и обследованных эндоскопически обнаруживались эрозии и реже язвы пищевода и слизистой желудка. Наличие выраженного болевого абдоминального синдрома, признаков динамической кишечной непроходимости в 12 случаях потребовало диагностической лапароскопии.

Полиорганная недостаточность развилась у 427 из 514 больных с тяжелым течением лептоспироза (83,1%) и констатировалась при поражении 3-х и более органов и систем, возникающих одновременно или последовательно в течение нескольких суток наблюдения и лечения. В I-й подгруппе (больные с благоприятным исходом заболевания) развитие ПОН отмечалось у 295 больных (77,2%), во II-й подгруппе (больные с летальными исходами) у 132 (100,0%) больных.

Прогностическими признаками развития полиорганной дисфункции/ недостаточности и летальности были высокий балл синдрома СВО в 1-е сутки шока и/или устойчивое постоянство высоких баллов. Неблагоприятные исходы зависели от числа пораженных органов и систем (Q от 0,7 до 1,0). Летальность при поражении 3-х органов и систем составила 1,8%, при поражении 4-х – 6,4%, при поражении более 4-х - 100%. В большинстве случаев последовательность вовлечения систем в СПОН у наблюдавшихся больных лептоспирозом выглядела следующим образом: ИТШ – ДВС-синдром - острое повреждение лёгких (РДСВ) – энцефалопатия - синдром почечно-печеночной недостаточности - стресс-язвы желудочно-кишечного тракта – ОНГМ.

Исследования провоспалительных цитокинов и иммунного гомеостаза. Уровень провоспалительных цитокинов и белков острой фазы изучен у 62 больных лептоспирозом в возрасте от 15 до 67 лет. Установлено, что концентрация IL-1?, IL-6 и TNF-( в крови больных лептоспирозом достоверно превышала аналогичные показатели в контроле в 7-15 раз в зависимости от тяжести течения и периода заболевания. Индивидуальные показатели содержания TNF-( были существенно повышенными у больных при развитии инфекционно-токсического шока и ПОН, превышали норму в 17,6 раз. В разгар заболевания значения в группе больных с тяжелым течением болезни превышали контрольные показатели в 10-14 раз. Белки острой фазы – фибриноген и церулоплазмин достоверно в 2 и более раз были повышены в остром периоде болезни при тяжелом течении заболевания.

Изучение иммунного статуса у 125 больных лептоспирозом в возрасте от 18 до 62 лет) показало, что при тяжелом течении лептоспироза имеет место дисбаланс в показателях врожденного и специфического иммунитета, который характеризуется лейкоцитозом, палочкоядерным сдвигом, лимфопенией. Выявленые нарушения касались, главным образом, Т-клеточного иммунитета. В остром периоде лептоспироза (1-3-я недели заболевания) явления иммунодефицита наблюдались при тяжелом течении заболевания с формированием ПОН. Достоверное снижение количества CD3(+), CD4(+), CD8(+) -лимфоцитов с одновременным повышением показателя CD4/CD8 в начальном периоде болезни (1-я неделя) соответствовало тяжести течения заболевания. В период разгара (2-я неделя заболевания) у больных с тяжелым течением, осложненным ПОН, происходило дальнейшее снижение показателей иммунного ответа. В периоде ранней реконвалесценции низкий уровень CD3(+), CD4(+), CD8(+)-лимфоцитов, инверсия показателя CD4/CD8 были неблагоприятным признаком развития поздних осложнений.

Уровень секреции Ig A,M,G при тяжелом течении лептоспироза был достоверно снижен во все периоды болезни на фоне существенного повышения содержания ЦИК, особенно в период разгара болезни.

Проведенные исследования выявили наличие достоверных изменений в цитохимическом статусе нейтрофилов в остром периоде заболевания: повышении активности ЩФ в 6 – 9 раз и снижение активности МП в 1,2-1,6 раза. В зависимости от тяжести клинического течения лептоспироза, в остром периоде болезни определялись разнонаправленные сдвиги в спонтанном НСТ-тесте. Повышение % ФПК сп. свидетельствовало о повышении функциональной активности нейтрофилов и активизации системы НАДФ-оксидазы. Полученные результаты низких значений показателей спонтанного и стимулированного НСТ-теста у больных с тяжелым течением болезни с развитием ПОН по отношению к показателям у здоровых лиц демонстрировали сниженный ответ системы фагоцитов на активирующие факторы и истощение их кислородзависимого потенциала. При этом, адекватный ответ на дополнительную антигенную нагрузку был сохранен у большинства больных. В течение всего острого периода болезни при тяжелом течении лептоспироза отмечалось угнетение практически всех показателей поглощающей и переваривающей функции ПЯЛ, более существенное у пациентов с развитием ПОН, что наряду с изменениями метаболической активности, снижением активности МП, повышением концентрации ЦИК свидетельствовало о незавершенности инфекционного процесса.

Установлено, что на первой неделе болезни индивидуальные показатели уровня нитрита крови имели большой разброс от 1,59 до 80,9 мкмоль/л. Высокие значения уровня нитрита (в среднем, 41,09±6,9 мкмоль/л против 12,9±2,16 мкмоль/л в контрольной группе) зарегистрированы у больных с клиникой инфекционно-токсического шока. На второй неделе болезни, по мере стабилизации гемодинамики, отмечалась тенденция к снижению содержания нитрита крови. На 3-4 неделях болезни вновь отмечалось повышение уровня нитрита в среднем до 21,35±3,61 мкмоль/л, что клинически совпадало с появлением второй волны лихорадки и развитием поздних осложнений лептоспироза, в том числе вызванных присоединением бактериальной флоры.

Исследование мембранного гомеостаза. Изучение эритроцитарных индексов (ЭИ), позволяющих оценить морфофункциональную характеристику системы эритрона показало, что в начальном периоде заболевания большинство показателей достоверных отличий с контрольной группой здоровых лиц не имели. Наиболее выраженное снижение количества эритроцитов и гемоглобина выявлено в разгар заболевания у больных с тяжелым течением заболевания. В разгар заболевания и период ранней реконвалесценции у большинства больных отмечены нормоцитоз, нормохромия и анизоцитоз.

Изменения функциональной активности и структуры эритроцитов напрямую связаны с мембранотоксическим действием эндогенных токсических субстанций. В результате проведенного исследования установлено, что сорбционная способность эритроцитов (ССЭ) у больных лептоспирозом с тяжелым течением достоверно снижалась в течение всего острого периода заболевания, особенно на 1-й неделе болезни (18,1(1,72%). Напротив, у больных с ПОН показатели ССЭ существенно превышали значения в контрольной группе и были макимальными в период разгара болезни (60,9(1,41%), что клинически и лабораторно соответствовало выраженности показателей эндогенной интоксикации. При тяжелом течении лептоспироза с развитием ПОН снижение показателя ССЭ на фоне проводимой комплексной терапии отмечалось на 3-й неделе болезни. Вместе с тем, среднее значение ССЭ в этот период было выше, чем в контрольной группе и составляло 56,5 ( 2,34 %. Нормализация показателя происходила в периоде реконвалесценции.

Проницаемость эритроцитарных мембран (ПЭМ) при тяжелом течении лептоспироза была достоверно повышена на протяжении всего периода наблюдения. При наличии ПОН показатель максимально был повышен на 1-й неделе и составлял, в среднем 25,6 ( 0,74 против 17,8 ( 0,32 в контроле. В периоде разгара, в сравнении с начальным периодом болезни, у тяжелых больных с ПОН отмечалось резкое снижение показателя ниже нормы (12,1(0,11). У больных с ПОН при переходе кривой ПЭМ от нарастания к снижению появлялась обратная зависимость степени гемолиза от концентрации мочевины в растворах с её низким содержанием, что свидетельствовало о более глубоких повреждениях эритроцитарных мембран – переходу от высокой их проницаемости к патологическому уплотнению. Это подтверждалось увеличением осмотической резистентности мембран эритроцитов в 1,2 – 3 раза. Исследование связи между обратной зависимостью степени гемолиза эритроцитов от концентрации мочевины и возможностью летального исхода в ближайшие сутки выявило высокий коэффициент корреляции (r=0,71 при p<0,01).

На основании полученных результатов исследования сформулированы следующие диагностические критерии степени тяжести СЭИ: для СЭИ I степени характерно изменение ССЭ преимущественно в сторону снижения до 25-15% (в 87% случаев), изменение ПЭМ преимущественно в сторону повышения до 25 - 30% (в 91% случаев); для СЭИ II степени диагностическими критериями являются изменение ССЭ в 86% случаев, преимущественно в сторону повышения на 10-20% (в 74% случаев), дальнейшее повышение ПЭМ до 40-50% (в 74% случаев). Для СЭИ III ст. характерно повышение ССЭ в 91% случаев и изменение ПЭМ у 89% больных, причем у 78% отмечается снижение показателя. В стадию начальной токсемии происходит умеренное снижение значения обоих показателей на 10-15%. Изменения морфофунк- циональных характеристик эритроцитов имели прямую высокую корреляцию с выраженностью других лабораторных проявлений эндогенной интоксикации, что позволило расширить и дополнить разработанную ранее (В.Н. Городин, 1998) классификацию стадий эндогенной интоксикации при лептоспирозе.

Исследование СРО-АРЗ. На фоне комплексного клинико-лабораторного мониторинга у больных лептоспирозом в динамике заболевания изучены показатели свободно-радикального окисления (СРО) и антирадикальной защиты (АРЗ). Установлено, что для острого периода лептоспирозной инфекции характерно развитие оксидантного стресса (ОС), который проявляется гиперпродукцией свободных радикалов, активизацией процессов ПОЛ и угнетением функции эндогенной АОС. Степень выраженности ОС зависела от тяжести течения и периода заболевания. Усиление процессов СРО с гиперпродукцией активных форм кислорода (АФК) отмечено у всех больных лептоспирозом с первых дней болезни. Максимальных значений содержание АФК в сыворотке крови достигало в период разгара заболевания. При тяжелом течении лептоспироза, особенно при развитии ПОН, продукция АФК увеличивалась в 2,6-5,5 раз. Индивидуально высокие показатели АФК у больных выявлены в первые сутки развития ИТШ – от 6,0 до 15 у.е. На фоне проводимой терапии и положительной клинико-лабораторной динамики происходило постепенное снижение повышенного уровня АФК, однако его нормализация отмечена только у больных со среднетяжелым течением на 4-5-й неделях болезни. При тяжелом течении лептоспироза содержание МДА и ДК в период разгара превышало значения в контрольной группе в 8-12 раз. При развитии ПОН содержание МДА в этот период составляло, в среднем, 40,9±0,92 мкмоль/л, а ДК 340,2±12,5 нмоль/л. Отмечена достоверная разница в содержании в крови МДА и ДК у больных тяжелым течением с различным исходом заболевания.

В обычных условиях уровень свободных радикалов контролируется эндогенной системой антиоксидантной защиты, предохраняющей ткани от оксидативного повреждения. В систему АРЗ входят ферменты антиради- кальной и антиперекисной защиты, образующие первую линию защиты организма от повреждающего действия АФК (СОД, КА) и вспомогательные ферменты, дополняющие роль ферментов 1-й и 2-й линии (СДГ, Г-6-ФДГ), а также неферментное звено – тиолсодержащие вещества. Проведенные исследования показали, что у больных лептоспирозом активность компонентов АОС статистически значимо снижалась по мере прогрессирования тяжести процесса системного воспаления и развития органной дисфункции. Начальный период заболевания характеризуется достоверным повышением активности Г-6-ФДГ, снижением активности СДГ и содержания SH-групп. Изменения показателей активности КАэр и КАгем в этот период заболевания были разнонаправленными, так у больных со среднетяжелым течением заболевания и тяжелым без ПОН она достоверно повышалась, а у пациентов с явлениями ПОН была ниже нормы. В периоде разгара заболевания происходило дальнейшее снижение активности изучаемых ферментов эритроцитов и содержания SH-групп, наиболее выраженное у больных с ПОН (на 30-47% от нормальных значений). Снижение показателей активности ферментов на 50-90% свидетельствовало о срыве компенсаторных возможностей АОС эритроцитов и являлось прогностически неблагоприятным.

Изучение метаболических расстройств. ПОЛ представляет собой классический путь образования вторичных кислородных свободных радикалов и обуславливает изменение структуры и нарушение целостности фосфолипидной мембраны. В результате реакции оксиHb с избытком Н2О2 происходит быстрое образование метгемоглобина (metHb) неспособного переносить кислород, что влечет за собой развитие гипоксии. Установлено, что в начальном периоде с 1-го по 5-й дни болезни у обследованных больных уровень содержания metHb в периферической крови был в пределах нормы и не отличался от такового у здоровых лиц (0,22±0,01 г/л). Начиная с 6-го дня болезни, содержание metHb у больных с тяжелым течением лептоспироза увеличивалось в 12,5-30 раз и существенно превышало контрольные значения. Особо выраженное нарастание metHb с индивидуальными значениями от 3,3 до 4,8 г/л наблюдалось у больных при развитии РДСВ - синдрома. Абсолютное содержание метгемоглобина у больных с тяжелым течением с ПОН в период с 6-го по 10-й дни болезни было в среднем 6,6±0,01 г/л, против 2,76±0,02 г/л у больных с тяжелым течением без ПОН. Гиперкатаболические процессы, провоцируемые каскадным высвобождением БАВ из активированных клеточных элементов (в частности, макрофагов), наряду с нарушением транспорта и утилизации кислорода тканями, приводят к накоплению недоокисленных продуктов обмена, в том числе маркера анаэробного метаболизма – лактата. При изучении средних величин содержания лактата в сыворотке крови у больных с тяжелым течением лептоспироза отмечено их достоверное увеличение. У больных с ПОН уровень гиперлактатемии был достоверно выше, чем у больных без ПОН и, в среднем, составлял 57,2±6,3 и 38,3±3,1 мг/дл соответственно. Содержание лактата в крови имело существенные колебания в зависимости от наличия тех или иных осложнений. Так, у больных с тяжелым течением и клиникой ИТШ уровень лактата в крови увеличивался в 3,3 раза, при развитии РДСВ – в 4,9 раз. Максимальных значений в крови больных лептоспирозом уровень лактата достигал при развитии ПОН и составлял, в среднем 69,2±9,4 мг/дл. У больных с ПОН и летальным исходом, уровень лактата превышал средний показатель в контрольной группе в 8,6 раз. Превышение уровня лактата в сыворотке крови свыше 60 мг/дл прямо коррелировало с увеличением летальных исходов. Повышение уровня метгемоглобина и лактата в сыворотке крови у больных с тяжелым, осложненным ПОН течением лептоспироза сочеталось с признаками метаболического ацидоза (рН 7,06±0,01, PaCO2 - 29,8±0,1 мм.рт.ст., ВЕ -16,4±1,4 ммоль/л).

У 61 больного с тяжелым течением лептоспироза в первые 3-е суток пребывания в ОРИТ проводилось выявление основных биохимических детерминант синдрома гиперметаболизма. Установлено, что тяжелые формы заболевания могут протекать с синдромом гиперметаболизма, что существенно влияет на тяжесть течения, исход заболевания и без него (табл.2).

Таблица 2.

Клинико-лабораторная характеристика синдрома гиперметаболизма у больных с тяжелым течением лептоспироза

Параметры различия Больные с наличием гиперметабо-лизма (n=15) Больные без гипермета-болизма

Количество дисфункций 4,2±0,1 2,9±0,3*

Поражение 3-х и более систем 15 (100%) 15 (32,6%)*

Длительность шока (сут.) 2,8±0,01 1,9±0,03*

Длительность респираторной поддержки 4,9±0,24 3,1±0,52*

Длительность органной дисфункции 6,9±1,2 3,8±1,1*

Длительность пребывания в ОРИТ 8,4±1,1 4,3±2,1*

APACHE-III, баллы 69,9±0,87 42,3±0,73*

SAPS II, баллы 50,4±1,02 31,3±1,12*

SOFA, баллы 12,4±0,62 5,7±0,34*

Лейкоцитоз,*109/л 19,7±1,21 13,1±0,95*

Незрелые нейтрофилы, % 27,6±1,85 20,3±1,41*

Лактат, мг/дл 71,9±2,5 40,29±1,6*

Креатинин, мкмоль/л 0,79±0,03 0,54±0,01*

Альбумин, г/л 23,3±1,61 31,4±1,42*

Глюкоза, моль/л 15,8±1,2 11,1 ±1,1*

Летальность 6 (40%) 1 (2,2%)

Примечание: * - обозначено наличие достоверных отличий в сравниваемых группах больных (p<0,05).

Изучение адаптационного потенциала и нейрофизиологических процессов. Течение инфекционного процесса, его исходы во многом зависят от функционального состояния макроорганизма и его адаптационного потенциала. Нами изучены типы адаптационных реакций у 705 больных лептоспироза в динамике заболевания. По количеству содержания лейкоцитов в остром периоде болезни (1-3-я недели) был выявлен преобладающий низкий уровень реактивности – в 65,3±1,3%. Адаптационный потенциал у больных характеризовался преобладанием реакции стресса (РС). На фоне проводимой комплексной терапии у больных лептоспирозом, кроме тяжелого течения с неблагоприятным исходом, отмечался рост числа адаптационной реакции активации, особенно с зоной спокойной активации, что являлось благоприятным признаком, и было отмечено при всех формах.

Нарушение общих неспецифических адаптационных процессов у больных тяжелой формой заболевания сохранялось и в периоде ранней реконвалесценции - неблагоприятный тип общей неспецифической адаптационной реакции (стресс, переактивация, неполноценная адаптация, низкий уровень реактивности) отмечали и при выписке из стационара.

В выявлении синдрома дисрегуляции иммуноэндокриннонервной системы - ИМЭНС важную роль играют нейрофизиологические исследования: электроэнцефалография (ЭЭГ) и омегаметрия (И.Б. Заболотских, 1993; В.Н.Айвазов, 1998). Нами проведено динамическое ЭЭГ обследование 88 больных лептоспирозом: 28 больным с безжелтушной и 60 - с желтушной формой заболевания. Нейрофизиологический мониторинг включал в себя оценку соматического и неврологического статуса в динамике, анализ показателей эндогенной интоксикации, биохимического спектра крови, системы гемостаза. Уровень сознания оценивался в баллах по шкале Глазго. Тяжесть соматических расстройств оценивали по шкале APACHE-III, тяжесть ПОН оценивали по шкале MODS. При анализе фоновых ЭЭГ (по Б.А. Жирмунской) установлено, что первый организованный (в пространстве и времени) тип, отражающий высокую степень организации нейродинамики мозга встречался у 5,7% больных и только при легком течением болезни. Второй тип ЭЭГ - (гиперсинхронный) с высоким индексом регуляторных колебаний биопотенциалов, регистрировался при поступлении в стационар у 22 больных (71%) со среднетяжелым течением и у 6 больных (38,2%) с тяжелым течением заболевания без ПОН. Третий тип ЭЭГ – десинхронный регистрировался у 24 из 88 обследованных больных (27,3%): у 9 больных со среднетяжелым, у 9 больных с тяжелым течением без ПОН и у 6-и больных с тяжелой формой с развитием ПОН. Четвертый тип ЭЭГ – дезорганизованный (с преобладанием альфа-активности) регистрировался у 31 больного с тяжелым течением болезни и свидетельствовал о наличии микроструктурных поражений в сочетании с изменениями ЭЭГ регуляторного характера. Данный тип существенно чаще регистрировался у больных с ПОН (77,8% против 40% у больных с тяжелым течением без ПОН). Пятый дезорганизованный (с преобладанием тета- и дельта-активности) у обследованных больных в фоновой ЭЭГ не регистрировался. В периоде разгара заболевания, в сравнении с фоновым обследованием, в 2,1 раза реже регистрировался 2 тип ЭЭГ (18,6%) при нарастании удельного веса 3 и 4 типов (32,6 и 48,8% против 20,9 и 33,7%). Причем 59,5 % ЭЭГ дезорганизованного 4 типа приходилось на больных с ПОН. Отрицательная динамика по данным ЭЭГ, заключавшаяся в нарастании депрессии быстрых составляющих, опережала отрицательную динамику лабораторных показателей. В этот период у больных с ПОН и признаками гиперметаболизма характерным было нарастание медленноволновой составляющей спектра (преимущественно в зоне тетта-диапазона), сопровождающееся резкой отрицательной клинической симптоматикой, нарастанием явлений эндотоксикоза и быстрым углублением расстройств сознания – от выраженной сонливости до глубокого сопора. Диффузные изменения, регистрируемые во время проведения нагрузочной пробы, свидетельствовали о первичном специфическом поражении лептоспирами и их токсинами мелких сосудов головного мозга.

загрузка...