%R НПВ >43,24 >34,1 >36,8

При наличии кардиотокографических признаков выраженной внутриутробной гипоксии плода отмечаются достоверное (р<0,05%) повышение частоты сердечных сокращений (тахикардия), а также снижение показателей насосной и сократительной функции миокарда. На данный механизм нарушения регуляции показателей центральной гемодинамики плода указывали также М.И.Агеева (2000), П.К. Иорданова (2001), М.В. Медведев и соавт. (1999). При анализе частоты типов гемодинамики плода выявлено следующее: эукинетический тип гемодинамики был у 42,86%, гипокинетический – 57,14%. Возрастание тяжести плацентарной недостаточности приводит к снижению максимальной скорости кровотока через все клапаны сердца, особенно выраженные при наличии нарушений и артериального и венозного кровотока плода. Все вышеуказанное свидетельствует о срыве основных компенсаторных механизмов фетоплацентарного комплекса, не позволяющих плоду адекватно адаптироваться к прогрессирующим морфофункциональным изменениям в плаценте, что проявляется в формировании тяжелой задержки роста плода и тяжелой гипоксии.

Если ранее участие тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений рассматривалось только с точки зрения процессов микротромбирования сосудов плацентарного ложа и, соответственно, нарушение маточно-плацентарного кровотока за счет только этой составляющей, то в последние годы стали рассматриваться и изучаться нетромботические эффекты тромбофилии в патогенезе акушерских осложнений еще на этапе имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу (Макацария А.Д., 2001; Бицадзе В.О., 2004; Bick R., 1998). Имплантация, инвазия трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатыми процессами эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно-паракринной регуляцией, которые объективно нарушаются при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. Наличием тромбофилии как постоянно персистирующего фактора представляется возможным объяснить нарушения имплантации плодного яйца, недостаточную глубину инвазии трофобласта и неполноценную плацентацию и, как следствие – эндотелиопатию, что в свою очередь являются причиной дальнейшего снижения перфузии плаценты и лежит в основе формирования гестоза.

Дополнительным фактором, поддерживающим и усугубляющим сниженную перфузию плаценты является тромбирование маточно-плацентарных сосудов вплоть до полного блока микроциркуляции, когда возможны и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты и антенатальная гибель плода, а на более ранних этапах – СЗРП.

Биохимическими проявлениями активации или повреждения эндотелия является синтез и секреция различных продуктов эндотелиальных клеток, включая простаноиды, эндотелин-1, NO, фибронектин, селектины и другие молекулы, которые оказывают влияние на тонус сосудов и их модулирование. Важно отметить, что в условиях хронического патологического процесса, каковым является и гестоз, такой эндотелиальный ответ может провоцировать развитие порочного круга, состоящего из вазоспазма, микротромбозов, дезинтеграции сосудистой системы и выраженных физиологических нарушений, которые персистируют до тех пор, пока не удален инициирующий фактор, которым при гестозе является беременность.

Согласно нашим данным, тромбофилия как сложный интегральный фактор в патогенезе развития гестоза была выявлена в целом 77,38% пациенток с тяжелыми и среднетяжелыми гестозами. В контрольной группе при легких гестозах суммарная доля тромбофилии составила 54%, в группе же пациенток с неосложненной беременностью – 16,7%.

Одним из наиболее важных результатов исследования нам представляется обнаруженная высокая частота мультигенных форм тромбофилии (два и более дефекта) у обследованных пациенток (70,24%, тогда как в группе легких гестозов частота мультигенной тромбофилии составила 14%, а в группе беременных с неосложненным течением гестации – только 3,3%).

Наиболее часто выявляемыми формами тромбофилии у пациенток с гестозом были мутация MTHFR С677Т, которая была выявлена у 55,95% беременных основной группы. С высокой частотой обнаруживались гомозиготные формы (26,19%). Для сравнения в группе легких форм гестоза и у пациенток с неосложненной беременностью частота указанной мутации составила 44% (из них лишь 14% - гомозиготные формы) и 10% (1,7% - гомозиготные формы) соответственно. Антифосфолипидные антитела были выявлены у 15,7% в проспективной группе, мутация FV Leiden – у 14,28% женщин.

Роль циркуляции АФА и АФС в патогенезе гестоза уже не вызывает сомнений. Тонкие механизмы патогенеза расстройств при АФС, указывают на тромбофилический их характер, связанный в большей степени с нарушением функции эндотелия. В настоящее время эндотелиопатия является одним из универсальных условий многих нарушений в акушерстве: гестоз, HELLP-синдром, синдром потери плода. Известно, что эндотелиопатия любого генеза сопровождается «переключением» физиологической антитромботической функции эндотелия на протромботическую.

Патогенез эндотелиопатии, как одной из основных причин возникновения гестоза, в результате циркуляции АФА включает, в первую очередь, снижение естественной противотромботической активности эндотелия, при этом нарушается высвобождение ее естественных ингибиторов свертывания и антиагрегантов - протеина С, ингибитора внешнего пути свертывания крови (TFPI), простациклина, снижается гликозаминогликан- зависимая активация ATIII на эндотелии. Наличие, кроме того, иммунно- обусловленной активации тромбоцитов еще более может усугублять существующую тромбофилию и дополнительно способствовать прогрессированию повреждения эндотелия.

В отличие от изолированной формы генетической тромбофилии, эффекты АФА чрезвычайно многообразны, что обусловлено, по-видимому, большей гетерогенностью различных антител, объединенных общим термином «антифосфолипидные антитела». Неблагоприятный фон в случае циркуляции АФА имеет место уже с момента имплантации и дифференцировки трофобласта.

Наиболее неблагоприятен прогноз при сочетании АФС с генетической тромбофилией: в таких случаях протромботическая тенденция становится непропорционально выше и реализация возможна не только в форме тромботического поражения микроциркуляции, но и в форме макротромбозов.

Риск возникновения гестозов возрастает в несколько раз при сочетании приобретенной и генетически обусловленной тромбофилии. Это вполне объяснимо, если учесть, что наиболее распространенные генетические дефекты гемостаза мутации MTHFR C677T и FV Leiden, также сопровождаются повреждением эндотелия, что определяет в таких случаях многофакторную природу эндотелиопатии: мутация FV Leiden вызывает состояние резистентности фактора V (APC-R), мутация MTHFR C677T (в особенности гомозиготные формы) сопровождается повышением уровня гомоцистеина в плазме, который в свою очередь является причиной развития «оксидативного стресса» и как следствие повреждения эндотелия с истощением эндогенных запасов естественных антикоагулянтов и вазодилататоров (закись азота); мутация фактора V Leiden вызывает состояние резистентности фактора V (APC-R).

Поскольку в условиях гипергомоцистеинемии основная патогенная роль принадлежит окислительному стрессу и свободным радикалам, то весьма обоснована, с нашей точки зрения, и ранняя антиоксидантная профилактика в группах беременных с мутацией MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемией, то есть в группах высокого риска развития гестоза, пока гестоз не сформировался.

Другой важный аспект мутации MTHFR С677Т в условиях гестоза – фолат-дефицитная анемия, которая дополнительно усугубляет гипоксию, течение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и, тем самым, способствует прогрессированию микроциркуляторных расстройств. При обследовании как пациенток проспективной группы, так и изучении историй родов беременных ретроспективной группы мы обнаружили высокую частоту анемии; у 61,2% - в ретроспективной и у 43,4% в проспективной группах.

Отдельно следует подчеркнуть роль ангиотензин-превращающего фермента в патогенезе гестоза у беременных с генетической тромбофилией, поскольку хорошо известно, что этот фермент является одним из ключевых в поддержании нормального уровня артериального давления, а повышение его уровня влечет за собой и повышение АД. В нашем исследовании обнаружилась достаточно высокая частота полиморфизма гена АПФ «I/D» как в ретроспективной, так и в проспективной группах и составила 31%, в то время как в группе беременных с неосложненной беременностью только 8,4%.

Согласно результатам нашего исследования гестоз у кровных родственников имел место у 29,4% пациенток в ретроспективной и 25,6% в проспективной группах. По последним же обобщенным данным частота возникновения гестоза у кровных родственников в 2-5 раз выше, если в роду у кого-то был длительный гестоз. В то же время, если предыдущая беременность была осложнена гестозом, риск его возникновения в следующую беременность повышается. Риск «повторного» гестоза по обобщенным данным мировой литературы в среднем колеблется в пределах 30-40%. При этом, чем раньше развился гестоз в предыдущую беременность, тем выше риск «повторного» гестоза в следующую беременность.

Учитывая наличие генетической и/ или приобретенной тромбофилии у пациенток с гестозом, в целях профилактики повторного гестоза у пациенток с гестозом в анамнезе проводилась патогенетически обоснованная на наш взгляд противотромботическая профилактика с применением антикоагулянтов (НМГ) и в ряде случаев антиагрегантов (аспирин).

Таким образом, ранняя терапия с использованием противотромботических препаратов, витаминов и антиоксидантов у пациенток с генетической тромбофилией, АФС, а также с комбинированными формами тромбофилии и тромбозами в анамнезе позволяет предупредить развитие не только тромбоэмболических осложнений, но и повторных гестозов. Этот эффект мы связываем с влиянием на ранние этапы имплантации плодного яйца, процессы инвазии трофобласта и плацентации: полноценность этих процессов в значительной степени позволяет избежать развития эндотелиоза, снижения плацентарной перфузии и развития порочного круга патологических процессов, свойственных гестозу. В то же время позднее начало терапии с использованием антикоагулянтов в условиях состоявшегося тяжелого гестоза малоэффективно. В значительной степени это связано, по-видимому, с тем, что порочный круг уже замкнут и единственным способом разорвать его остается прерывание беременности и, соответственно, удаление первоисточника возникновения патологических процессов – плацентарного кровотока – недостаточность которого, с одной стороны, компенсируется системным повышением артериального давления, а, с другой стороны, сопровождается эндотелиозом и прогрессированием тромбофилии вплоть до развития ДВС и в тяжелых случаях – полиорганной недостаточности.

Особенностью клинических проявлений тромбофилии во время беременности является ее многоликость: это относиться как к генетической тромбофилии, так и, в особенности, к АФС.

Однако знание этих проявлений и адекватная их трактовка позволяет выяснить ее причину (генетических анализ, антифосфолипидные антитела, гомоцистеин и пр.) и своевременно диагностировать тромбофилию с помощью неспецифических методов. Среди неспецифических методов диагностики тромбофилии важное место занимают молекулярные маркеры тромбофилии – комплекс ТАТ, Д-димер и агрегационная активность тромбоцитов.

Выполнение этих тестов позволяет не только определить повышенную тромботическую наклонность, но и определить степень выраженности тромбофилии, что особенно важно для определения степени риска развития осложнений тромботического характера, в том числе гестоз.

Анализ результатов гемостазиологического исследования, проводимого в ретроспективной группе, показал, что в большинстве наблюдений исследования системы гемостаза включало проведение общеоценочных тестов, которые достоверно не отличались от таковых в контрольной группе, за исключением пациенток с коагулопатическими расстройствами

Достоверно не отличались данные общеоценочных тестов на ранних сроках беременности и у пациенток с развившимся гестозом проспективной группы от таковых в контрольной группе (исключение составили пациентки I подгруппы с циркуляцией ВА, у которых отмечено удлинение АЧТВ и пациентки с тяжелыми формами гестоза, у которых общеоценочные тесты указывали на геморрагическую наклонность, расцененную нами как коагулопатию потребления в рамках ДВС-синдрома). Это еще раз свидетельствует о неприемлемости использования этих тестов для диагностики скрытых тромбофилических состояний.

В последние годы особое внимание в генезе осложнений гестационного процесса (плацентарной недостаточности, гестоза, потери беременности) уделяется факторам роста плаценты и сосудов (Taylor R.N. et al., 2003). Развитие ворсин плаценты в ранние сроки беременности требует формирования разветвленной сети сосудов (ангиогенеза) из капилляров незрелых промежуточных ворсин. Этот процесс происходит в условиях сниженного парциального тканевого давления кислорода до установления маточно-плацентарного кровотока. Факторы роста (ангиогенеза) являются биологически активными соединениями, которые стимулируют или ингибируют дифференцировку различных клеток и являются основными переносчиками митогенного сигнала клеток (Бурлев В.А., 1999). Система факторов роста включает полипептидные ростовые факторы, специфические клеточные рецепторы, связывающие белки, регулирующие количество факторов роста, действующих на клетки-мишени. Они обладают четырьмя механизмами действия: аутокринный, паракринный, интракринный и эндокринный. Факторы роста регулируют рост и развитие плаценты, играют важную роль в эмбриогенезе.

Нами было изучен уровень двух фактора роста ангиогенеза в сыворотке крови у беременных, которые играют важную роль в патогенезе плацентарной недостаточности и гестоза: 1) сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и 2) фактор роста плаценты (ФРП).

Проведенные нами исследования показали, что при неосложненной беременности уровни СЭФР и ФРП возрастают на протяжении всего срока гестации, максимальными темпами после 30 недель беременности. Уровень СЭФР в сыворотке крови у женщин с гестозом был достоверно выше уровня СЭФР при неосложненной беременности. При этом в начале III триместра при среднетяжелом гестозе средние значения составили 84 пкг/мл, что в 2,5 раза выше, чем при неосложненной беременности. При тяжелом гестозе отмечалось еще большее повышение концентрации данного фактора и в сроки 30-32 недели составило 121 пкг/мл. К концу третьего триместра отмечалось продолжение возрастания уровня СЭФР, средние значения которого при средней степени тяжести гестоза составили 276 пкг/мл, что почти в 3 раза выше, чем в те же сроки при неосложненной беременности. При гестозах тяжелой степени концентрация СЭФР достигает своих максимальных значений – 354 пкг/мл, что почти в 4 раза выше, чем в группе контроля, и в 1,4 раза выше чем при среднетяжелом гестозе. Во всех наблюдениях при тяжелом гестозе нами выявлено крайне высокое ОПСС на фоне гипо-и эукинетического типа ЦМГ.

Полученные нами данные несколько противоречат результатам исследования, проведенного R.N. Taylor (2003), по отношению к уровню СЭФР. Эндотелиальная дисфункция (повреждение эндотелия спиральных артерий, недостаточные гестационные изменения в них, обусловленные нарушением второй волны инвазии трофобласта), существующая при гестозе, обуславливает компенсаторное возрастание уровня СЭФР. При этом существует четкая зависимость между степенью тяжести гестоза и степенью повышения уровня СЭФР в сыворотке крови беременных. Следует отметить, что при тяжелом гестозе уровень СЭФР продолжает возрастать, что может свидетельствовать о значительной эндотелиальной дисфункции и в то же время определенной компенсации состояния беременной и плода. Кроме того, определенное значение в возрастании уровня СЭФР имеет тканевая ишемия и гипоксия, которые являются мощными индукторами синтеза факторов роста. Чем более выражена плацентарная и регионарная ишемия при гестозе (особенно тяжелых формах), тем более выражено повышение уровня СЭФР в сыворотке крови беременной.

Средний уровень СЭФР в III триместре в сыворотке крови беременных с компенсированной ПН достоверно не превышает таковой при неосложненной беременности. Однако при прогрессировании морфофункциональных изменений в плаценте со снижением или истощением компенсаторных возможностей функциональной системы мать-плацента-плод уровень СЭФР значительно возрастает. Так при субкомпенсированной ПН уровень данного фактора роста возрастает в 1,86 раз, при декомпенсированной – на 43%. Следует обратить внимание на то, что при критическом состоянии кровотока плода и/или выраженной его гипоксии отмечается тенденция к снижению уровня СЭФР, что отражает срыв компенсаторных возможностей фетоплацентарной системы и подтверждает наличие выраженной гипоксии с крайне неблагоприятным прогнозом. Таким образом, уровень СЭФР в сыворотке крови беременной с гестозом повышается, тем значительнее, чем тяжелее гестоз. Однако при декомпенсированной плацентарной недостаточности отмечается тенденция к снижению повышенного уровня СЭФР, что также является диагностическим критерием декомпенсированной ПН.

Фактор роста плаценты также относится к числу контролирующих рост плаценты факторов, и при неосложненной беременности концентрация его возрастает с конца первого триместра беременности к концу второго триместра беременности приблизительно в 2,5-3 раза, что связано с ростом и арборизацией плаценты, увеличением объема плацентарного кровообращения, активным функционированием системы мать-плацента-плод. Затем после 30 недель отмечается некоторое снижение уровня ФРП, т.к. к этому сроку почти завершаются процессы роста и развития плацентарной системы, но, тем не менее, его концентрация остается на более высоких уровнях по сравнению с 16-19 неделями беременности.

У беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью отмечается нарушение продукции ФРП, а именно снижение уровня фактора роста в третьем триместре беременности при различных степенях тяжести плацентарной недостаточности и гестоза. Так, при среднетяжелом гестозе в начале III триместра уровень ФРП снижен в 1,9 раза, в конце III триместра – в 1,68 раза. При тяжелом гестозе снижение уровня фактора роста плаценты еще более выражено – в 2,62 и 2,06 раз соответственно. Отмечается отсутствие прироста уровня ФРП в III триместре – сроке беременности с максимальными темпами роста плода, обусловленными активным и адекватным функционированием плаценты.

Уже при компенсированной плацентарной недостаточности в отличие от уровня СЭФР средний уровень ФРП достоверно ниже, чем при неосложненной беременности – 163 пкг/мл, то есть в 1,36 раза. При субкомпенсированной ПН уровень ФРП в 1,98 раза ниже нормативного, при декомпенсированной – в 2,46. Следует отметить, что тенденция изменения концентрации ФРП при гестозе и ПН сонаправлены, но значительно более выражены при последней, что и обуславливает, по-видимому, сочетание СЗРП (100%) со сниженным уровнем ФРП. Полученные нами результаты по отношению ФРП согласуются с данными R.N. Taylor (2003), указывавшим на выраженное и прогрессирующее снижение ФРП при беременности, осложнившейся гестозом и плацентарной недотаточностью. Степень снижения уровня ФРП зависит от степени тяжести данных осложнений беременности.

По результатам нашего исследования можно сделать вывод, что неблагоприятное течение беременности оказывает отрицательное влияние на адекватную продукцию и функционирование факторов роста. У пациенток с тяжелыми формами гестоза, суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточностью имеют место наиболее выраженные изменения со стороны продукции сосудистых факторов роста.

При изучении особенностей течения и исхода родов при плацентарной недостаточности нами было выявлено, что для компенсированной ПН характерны благоприятные перинатальные исходы (табл.2).

При этом самопроизвольные роды через естественные родовые пути произошли у 75,4% беременных, без осложнений – у 69,47%. Наиболее часто течение родового акта при компенсированной ПН осложняется патологическим прелиминарным периодом, прогрессированием хронической внутриутробной гипоксии плода, несвоевременным излитием околоплодных вод, слабостью и дискоординацией родовой деятельности.

Возникновение данных осложнений беременности является показанием для экстренного родоразрешения путем операции в 75,86% наблюдений. Показаниями к плановой операции в большинстве наблюдений являются отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (в том числе рубец на матке после предыдущей операции кесарева сечения, бесплодие, синдром потери беременности), наличие экстрагенитальной патологии в сочетании с компенсированной ПН (СЗРП I степени, нарушения гемодинамики в системе мать-плацента-плод IА или IБ степени, начальные признаки гипоксии плода), осложненное течение беременности у женщин старше 30 лет. Оценка по шкале Апгар на 1 минуте после рождения колебалась от 7 до 9 баллов и в среднем составляла 8,10±0,4, на 5 минуте - 8,80±0,3 балла.

Из 126 новорожденных в группе женщин с компенсированной ПН только 3,16% были переведены в отделение интенсивной терапии новорожденных, из них лишь у одного проводилась кратковременная искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Показанием для перевода в отделение интенсивной терапии у всех новорожденных послужило гипоксически-ишемическое поражение ЦНС различной степени тяжести.

Таблица 2.

Состояние новорожденных и осложнения перинатального периода.

Исследуемые группы/состояние