Апробация диссертационного материала.

Материалы диссертации доложены на: съезде Российской ассоциации гестозов (Новосибирск, 2000); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003,2004, 2005,2006); научном форуме «Охрана здоровья матери и ребенка (Москва, 2003); Российском форуме «Мать и дитя» (Москва 2003,2004,2005,2006); съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2003); научно-практической конференции врачей Ханты-Мансийского округа «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (Сургут, 2003); II Российско-германском конгрессе акушеров-гинекологов (Москва, 2005); съезде специалистов перинатальной медицины (Москва, 2005, 2006); конференции кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета ММА имени И.М. Сеченова и врачей ГКБ № 7 (Москва, 2007).

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики обследованных больных и метолов исследования, четырех глав результатов исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Материалы изложены на 287 страницах машинописи, иллюстрированы 58 таблицами и 61 рисунком. Список литературы включает 337 источников, из них 164 отечественных и 173 – зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Клиническая характеристика обследованных беременных и методы исследования.

С целью разработки современных подходов к обследованию и ведению беременных с плацентарной недостаточностью на фоне гестоза проведено продольное ретроспективное обследование 1027 женщин и проспективное – 816.

Ретроспективное исследование проведено по архивным материалам, который включал данные историй родов женщин и развития новорожденных, статистических журналов и отчетов родильного дома при многопрофильной городской клинической больнице №7 г. Москвы (главный врач - заслуженный врач РФ Афанасьев В.А.) (клиническая база кафедры акушерства и гинекологии №2 лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова).

Группу проспективного исследования составили 816 женщин, беременность и роды у которых проведены с использованием новых технологий оценки состояния матери и плода, с учетом особенностей патогенеза плацентарной недостаточности при гестозе, соблюдением принципов их ранней диагностики и своевременной коррекции, рационального выбора срока и метода родоразрешения.

Контрольную группу составили 150 женщин с неосложненным течением одноплодной беременности с неотягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом. Средний возраст женщин с неосложненным течением беременности составил 25,27(2,16 года с индивидуальными колебаниями от 19 до 34 лет. При этом перво- и повторнородящими явились 111 (74,0%) и 46 (26,0%) женщин соответственно. Из них 82 (54,67%) первобеременных и 68 (45,33%) повторнобеременных. Экстрагенитальные заболевания в анамнезе имели 32 (21,33%) беременные, однако ни в одном наблюдении тяжелая экстрагенитальная патология не установлена.

Основную группу проспективного исследования составили 816 беременных с гестозом различной степени тяжести. Средний возраст обследованных составил 25,8+4,3 года с индивидуальными колебаниями от 18 до 42 лет и достоверно не отличался от аналогичного показателя в контрольной группе (р < 0,05) и в группе ретроспективного исследования. Первородящих юного возраста (до 20 лет) было 78 (9,56%), а первородящих старше 30 лет - 285 (34,93%). В анамнезе у беременных группы ретроспективного исследования наиболее часто отмечались заболевания сердечно-сосудистой (вегетососудистая дистония, гипертоническая болезнь, гипотензия, варикозное расширение вен нижних конечностей) и эндокринной системы (нарушения функции щитовидной железы, адреногенитальный синдром, нарушения жирового обмена и метаболический синдром и другие).

В группе ретроспективного исследования число беременных с гестозом легкой степени составляло 75,17%, средней тяжести – 16,27%, тяжелой – 8,56%. При этом преэклампсия и эклампсия отмечались у 2,04% и 15 1,46% (1,0% при беременности, 0,26% - в родах и 0,2% - после родов). Степень тяжести гестоза оценивалась по классификации Goecke в модификации академика РАМН Г.М. Савельевой (2000), которая включает в себя не только общеклиническую оценку симптомов заболевания, но и длительность его течения, выраженность задержки роста плода и наличие экстрагенитальной патологии. Почти половину обследованных беременных (376 - 46,08%) составили пациентки с длительно текущими (более трех недель) формами гестоза. Гипоксия плода выявлена у 113 (11,0%), синдром задержки роста различной степени тяжести у 297 (28,92%) беременных. Симметричная форма СЗРП выявлена у 61 (20,54% от женщин с СЗРП), асимметричная – у 150 (50,51%), смешанная – 86 (28,9%).

По проявлению различных клинических симптомов гестоза пациентки основной группы распределились следующим образом. Моносимптомный гестоз - гипертензия - был выявлен у 252 (30,88%) обследованных, сочетание гипертензии и отеков - у 225 (27,57%), гипертензии и протеинурии - у 216 (26,47%). Лишь у 123 (15,07%) пациенток с гестозом отмечалось наличие классической триады Цангемейстера. В группе ретроспективного анализа плацентарная недостаточность диагностирована у 315 (30,67%), в группе проспективного – 228 (27,94%). Диагностика плацентарной недостаточности основывалась на клинических и лабораторно-инструментальных данных. Синдром задержки роста плода (СЗРП) подтвержден при рождении в 203 (24,94%) наблюдениях. 1 степень гипотрофии выявлена в 123 (60,59%) наблюдениях, 2 степень СЗРП - 47 (23,15%), третья степень СЗРП - в 33 (16,26%). Асимметричная форма СЗРП диагностирована в 146 (71,92%) наблюдениях, симметричная – 24 (11,82%), смешанная - 33 (16,26%). При анализе данных о количестве околоплодных вод маловодие выявлено у 64 женщин (28,07%). При этом выраженное маловодие выявлено у 26 (11,4%) беременных.

Беременные с плацентарной недостаточностью, СЗРП и/или хронической внутриутробной гипоксией плода получали комплексную дифференцированную патогенетически обоснованную терапию, включая трентал, аспирин, курантил, актовегин (по 1 драже 3 раза в день в течение 21 дня и/или 5мл актовегина в 200 мл 5% раствора глюкозы в течение 10 дней), эссенциале (по 1 драже 3 раза в день в течение 21 дня), спазмолитики (но-шпа; папаверин в виде ректальных свечей и таблеток для приема внутрь), дибазол, гинипрал (таблетки и раствор для внутривенного введения), препараты железа, эуфиллин, инстенон (раствор для внутривенного введения), реополиглюкин (по 400 мл раствора в/в капельно).

Беременность закончилась своевременными родами у 580 (71,08%) женщин основной группы проспективного исследования, преждевременные роды произошли у 236 (28,92%) пациенток. При этом досрочное родоразрешение потребовалось в 195 (23,9%) наблюдениях. Роды через естественные родовые пути произошли у 442 (54,17%) женщин.

Операция кесарева сечения была произведена у 378 (46,32%) беременных с гестозом (основная группа проспективного исследования). Основными показаниями к оперативному родоразрешению являлись неэффективность интенсивной терапии гестоза, нарастание степени тяжести плацентарной недостаточности по данным допплерометрического и кардиотокографического исследования, декомпенсированная плацентарная недостаточность (критическое состояние плодово-плацентарного кровообращения) и преэклампсия. Всего родилось 814 живых детей; 1 плод погиб антенатально, 1 - интранатально. Средняя масса новорожденных, включая мертворожденных, составила в группе с легкой степенью тяжести гестоза 3542,5+608,7 г, со средней степенью - 2865,7+560,6 г, и с тяжелой - 1920,0+665,3 г. Средняя длина тела новорожденных составила 51,5+2,2 см, 48,9+2,1 см и 43,1+5,4 см соответственно. Различия по массе и росту новорожденных между группами были статистически достоверными (p < 0,01), не отмечалось лишь достоверного различия между группами с неосложненным течением беременности и легкой степенью тяжести гестоза. Из 814 детей, родившихся живыми, ранний неонатальный период протекал без осложнений у 491 (60,32%). 144 (17,69%) новорожденных отмечалась оценка по шкале Апгар на 1-й мин после рождения менее 7 баллов, что привело к необходимости интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде. 153 (18,8%) детей переведены на второй этап выхаживания, 29 (3,56%) - в реанимационное отделение. 4 (0,49%) новорожденных умерло в раннем неонатальном периоде.

Общие перинатальные потери составили 6 (0,74%). Следует отметить, что все случаи перинатальной смерти сопровождались выраженной задержкой роста плода и наблюдались при тяжелых формах гестоза.

Причиной смерти в анте- и интранатальном периоде по данным патоморфологического исследования являлась асфиксия в результате тяжелого нарушения плацентарного кровообращения. Причиной смерти в раннем неонатальном периоде являлась глубокая недоношенность в сочетании с синдромом дыхательных расстройств, нарушением мозгового кровообращения и гипоксическим поражением центральной нервной системы.

Перинатальная заболеваемость по данным ретроспективного исследования составила 536‰, перинатальная смертность – 17,52‰. Перинатальная заболеваемость в группе проспективного исследования составила 397‰, смертность – 7,4‰.

Методы исследования.

Клиническое обследование включало детальное изучение анамнеза, объективное исследование, оценку данных лабораторных анализов, а также клинико-лабораторное обследование новорожденных в динамике. На каждую пациентку и ее ребенка заполняли разработанную карту обследования, которая позволила осуществлять учет клинических данных и результатов дополнительных методов исследования, внесение их в электронные таблицы и проведение статистической обработки.

Обследуемым беременным проводили динамическое эхографическое и допплерометрическое исследования на ультразвуковых приборах, работающих в импульсном режиме с использованием цветного допплеровского картирования (Aloka SSD 2000) и Acuson 128/XP. С целью оценки состояния центральной гемодинамики у беременных использовали динамическое эхокардиографическое исследование. Эхокардиографию проводили при помощи ультразвуковых приборов фирмы Aloka SSD - 2000 (Япония) с использованием конвексного датчиков с частотой 3,5 МГц. После получения эхокардиограммы левого желудочка определяли конечно-диастолический и конечно-систолический диаметры левого желудочка и проводили расчеты следующих эхокардиографических показателей. Типы кровообращения определяли на основании значений УИ и СИ: эукинетический (УИ от 24,7 до 61,6 мл/м2, СИ - от 2,4 до 5,0 л/мин/м2), гиперкинетический (УИ более 61,6 мл/м2, СИ более 5,0 л/мин/м2), гипокинетический (УИ менее 24,7 мл/м2, СИ менее 2,4 л/мин/м2) (Ляшенко Е.А., 1995).

При оценке результатов исследования центральной материнской, церебральной и почечной гемодинамики у женщин с неоложненной беременностью для сравнения использовали нормативные показатели эхокардиографии и допплерометрии полученные при обследовании здоровых нерожавших и небеременных женщин, разработанные Л.С. Храмовой (1991) и Л.Г. Ковалевой (1995).

Для диагностики ПН использовали данные ультразвукового исследования: выявление различных форм и определение степени тяжести СЗРП, регистрация нарушений кровотока в системе мать-плацента-плод, изменений плодового артериального, венозного и внутрисердечного кровотоков по данным допплерографии. Кроме того, учитывали косвенные признаки плацентарной недостаточности: маловодие - амниотический индекс ниже нормативных показателей для данного срока беременности (Phelan J. и соавт., 1987), признаки преждевременного созревания плаценты. Обязательным компонентом комплексной оценки состояния плода и выявления признаов ПН являлось кардиотокографическое исследование.

Комплексное ультразвуковое исследование включало фетометрию, плацентографию, оценку количества и качества околоплодных вод, допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях, артерии и вене пуповины, средней мозговой артерии, аорте, венозном протоке и нижней полой вене плода.

Кардиотокографическое исследование проводили всем женщинам при помощи прибора “Sonicaid –FM 7” c компьютерной обработкой данных.

Помимо этого, мы определяли кислотно-щелочной и газовый состав пуповинной крови, полученной сразу после пережатия пуповины. Исследование проводили спектрофотометрическим методом, используя газоанализатор Radiometer ABL 500.

Сосудисто-эндотелиальный фактор роста и фактор роста плаценты определяли в лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ имени Н.Н.Блохина РАМН (заведующий – член-корреспондент РАМН, профессор Н.Е. Кушлинский). Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) является гепарин-связывающим гомодимером массой 34-42 килодальтон, обладающим потенциальной ангиогенной, митогенной активностью и свойством повышать проницаемость стенок сосудов. В организме здорового человека он вырабатывается активированными макрофагами, кератиноцитами, эпителием мезангия и гломерулярным эпителием, гепатоцитами, гладко-мышечными клетками, фибробластами эмбриона. In vivo, СЭФР способен индуцировать ангиогенез и повышать проницаемость микроваскулярного русла, непосредственно воздействую на эндотелиальные клетки. К семейству сосудисто-эндотелиальных факторов роста относится фактор роста плаценты (ПФР). В отличие от СЭФР роль ПФР в неоваскуляризации недостаточно ясна. Повышенные уровни экспрессии ПФР в плаценте и, особенно, в ворсинчатом цито- и синцитиотрофобласте доказывают их роль в формировании плаценты. ПФР может защищать трофобласт от апоптоза. Уровни ПФР во время беременности колеблются: повышаются в течение 29-32 недель беременности и далее снижаются. Уровни ПФР значительно снижаются в сыворотке и плазме крови, моче женщин с преэклампсией. Определение СЭФР и ПФР в сыворотке крови основано на количественном иммуноферментном анализе (quantitative sandwich enzyme immunoassay technique) (R&D systems).

Нарушения коагуляционных свойств крови исследовали в лаборатории патологии гемостаза кафедры акушерства и гинекологии (заведующий кафедрой, профессор А. Д. Макацария) медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова. Проводили определение показателей плазменного звена гемостаза (АЧТВ, ПИ, МНО), тромбоэластограммы (ч+к, ма, ИТП, 2ТЭГ-К, проба переноса), исследовали агрегационную активность тромбоцитов с использованием различных индукторов агрегации (АДФ, ристомицин, коллаген, адреналин, арахидоновую кислоту). Диагностику ДВС-синдрома осуществляли по уровню молекулярных маркеров тромбофилии: ТАТ, Pt Fl+2, РКМФ, Д-димер, ПДФФ. Определяли также волчаночный антикоагулянт (ABP, DRvvt, подтверждающие пробы с фосфолипидами, с N-плазмой). Дополнительно исследовали АФА, АТ-3, Pt C, TFPI, PAI I, парус-тест: НО, гомоцистеин, фибриноген, а также время лизиса эуглобулинового сгустка.

В данной лаборатории также проводили ИФА-диагностику концентрации гомоцистеина, антифосфолипидных антител (IgG, IgM), кофакторов антифосфолипидных антител (антитела IgG, IgM к аннексину V, антитела IgG, IgM, IgА к ?2гликопротеину I, антитела IgG, IgM, IgА к протромбину) с целью диагностики антифосфолипидного синдрома.

Статистическая обработка материалов проводилась на персональном компьютере с процессором Intel Pentium-II, в среде Windows'2000, с использованием прикладных статистических пакетов «Statistica 5.5», а также статистических функций программы MS Exel'2000.

Результаты исследований и их обсуждение.

В результате проведенного нами ретроспективного исследования выявлено, что частота гестоза составляет 23,8%. Беременных с гестозом легкой степени было 75,17%, средней тяжести – 16,27%, тяжелой – 8,56%. При этом преэклампсия и эклампсия отмечались у 2,04% и 1,46% (1,0% при беременности, 0,26% - в родах и 0,2% - после родов). В 68,49% наблюдений эклампсия развивалась во время беременности, в 17,81 – в родах, и в 13,7% - в послеродовом периоде. Обнаруженное нами соотношение частоты развития эклампсии в дородовом, родовом и послеродовом периодах соответствует классическим представлениям (Строганов В.В., 1928) и данным современных исследований (Репина М.А., 1988; Курцер М.А., 2001). Однако ряд исследователей указывает на более высокую частоту эклампсии в родах (до 50%) (Тимохина Т.Ф., 2003).

Гестоз чаще развивался в возрастной группе до 18 и старше 30 лет, у первородящих и многорожавших женщин, с большим перерывом между родами, имеющих заболевания сердечно-сосудистой (36,52%) и эндокринной систем (21,3%), в том числе – метаболического синдрома (16,96%). Следует отметить, что у беременных с гестозом в анамнезе часто (48,04%) выявляются хронические воспалительные заболевания органов репродуктивной системы и дисфункция яичников (20,87%). У первобеременных и первородящих женщин частота гестоза выше, чем у повторнобеременных и повторнородящих. Следует отметить, что искусственное прерывание беременности до первых родов не снижает, а повышает риск развития гестоза. Наименьшая частота гестоза отмечалась у женщин со вторыми родами, у многорожавших она вновь возрастала. Гестоз чаще встречался при многоплодной беременности, тазовом предлежании плода, а также у женщин с рубцом на матке. Как показал проведенный анализ, течение беременности у женщин с гестозом в 1,5-2 раза чаще осложнялось развитием раннего токсикоза, гестационного пиелонефрита, угрозы преждевременного прерывания, железодефицитной анемии. Плацентарная недостаточность диагностирована у 315 (30,67%). При этом у каждой второй беременной (221 (48,1%)) с гестозом развивается ПН, в то время как у женщин группы сравнения частота ПН составила 15,87%. Частота хронической гипоксии плода и синдрома задержки роста плода при гестозе составляла 36,65% и 73,3%, что, соответственно, в 2 и 2,9 раза чаще, чем в группе сравнения. При этом соотношение симметричной и асимметричной формы СЗРП составляло 3:5,5 у женщин без гестоза и 2,3:10 – при гестозе. Следовательно, в большинстве наблюдений у женщин с гестозом развивается асимметричная форма СЗРП, более характерная для вторичной ПН и обусловленная недостаточной трофической активностью плаценты в поздний плодный период (после 28 недель беременности) (Федорова М.В. и соавт., 1997). При анализе степени тяжести ПН при гестозе нами было выявлено, что компенсированная форма ПН диагностирована у 64,71%, субкомпенсированная – у 31,67%, декомпенсированная – у 3,62% беременных.

В целом для гестоза характерным является более раннее выявление клинических симптомов плацентарной недостаточности. Так, у 29,41% женщин СЗРП и гипоксия плода были выявлены в сроки 32-34 недель беременности, у 61,09% – в 35-37 недель. Средняя длительность течения ПН от момента обнаружения клинических симптомов до родоразрешения у обследованных нами женщин составила 4,1±0,2 недели. Следует подчеркнуть, что для гестоза в отличие от группы женщин, беременность которых гестозом не была осложнена также характерно более раннее выявление признаков хронической внутриутробной гипоксии плода.

Преждевременная отслойка плаценты и сопутствующая ей острая ПН является одним из наиболее тяжелых и характерных осложнений гестоза (Савельева Г.М. и соавт., 1997; Курцер М.А., 2001; Стрижаков А.Н. и соавт., 2003; Mattar F. et al.,2000). Как показали результаты нашего исследования, в группе женщин с гестозом отмечалось значительное возрастание частоты преждевременной отслойки нормально или низкорасположенной плаценты. Частота данного осложнения составила 2,61% и 1,3%, что выше, чем в группе сравнения в 4,92 и 1,48 раз, соответственно, и более чем в 2,5 раза выше, чем в популяции (Серов В.Н. и соавт., 1997). Преждевременные роды в 2,7 раза чаще были у беременных с гестозом.

Нами было отмечено, что у беременных с гестозом значительно чаще проводилось оперативное родоразрешение, при этом частота кесарева сечения была в 3,35 раза выше. У женщин с гестозом пересмотр консервативного плана и выбор оперативного родоразрешения проводился в 5,43% наблюдениях, что в 2,4 раза чаще, чем при неосложненном течении беременности. Вследствие более высокой частоты осложнений в течение беременности, родов и оперативных вмешательств при гестозе в 1,5-2 раза чаще развивались инфекционно-воспалительные осложнения в послеродовом и послеоперационном периодах. В связи с тяжелыми послеродовыми осложнениями в 0,87% наблюдений произведена экстирпация матки.

При анализе перинатальных исходов нами выявлено, что по сравнению с неосложненной беременностью, при гестозе чаще рождаются маловесные дети (13,48% против 3,0%). Эта закономерность отражает значительно более высокую частоту ПН при гестозе (48,1%), а также повышенную частоту преждевременных родов (Стрижаков А.Н. и соавт, 1997, 2004; Тимохина Т.Ф., 2003; Титченко Л.И., 1995). Обнаруженное нами возрастание частоты неблагоприятных перинатальных исходов при гестозе является закономерным результатом тяжелых осложнений беременности, из которых первое место занимает ПН (Стрижаков А.Н. и соавт., 1997, 2004; Сидорова И.С., Макаров И.О., 2005; Pipkin D., 1996; Xiong X. et al., 1999).

Перинатальная заболеваемость в группе женщин без гестоза составила 329‰, с гестозом - 802‰, что в 2,44 раза выше. Общая перинатальная смертность составила 17,52‰. Беременность была осложнена гестозом в 61,1% перинатальных потерь. Все наблюдения перинатальных потерь отмечались при среднетяжелом и тяжелом гестозе при суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности. В антенатальном периоде погибли 44,4%, в интранатальном – 22,3%, в раннем неонатальном – 33,3%. В 77,78% наблюдений основной причиной смерти являлась асфиксия. В 61,1% перинатальных потерь пришлось на преждевременные роды.

При проведении ретроспективного анализа особое внимание обращали на причины развития ПН, особенности течения беременности, объем проведенного антенатального обследования, а также особенности течения родов. Сочетание двух или более экстрагенитальных заболеваний отмечалось у 51,16% женщин. Среди гинекологических заболеваний наиболее часто при плацентарной недостаточности выявляются хронические воспалительные заболевания органов малого таза (58,14%), дисфункция яичников (18,6%), миома матки (11,05%). В связи с актуальностью проблемы ПН для перинатологии особое внимание было уделено анализу особенностей неврологического и психологического статуса детей первых лет жизни, рожденных с синдромом задержки роста плода при отсутствии комплексной оценки его внутриутробного состояния.