Для оценки безопасности анальгетиков в качестве средств безрецептурного отпуска целесообразно проводить анализ данных об их нежелательных эффектах, потреблении, частоты тяжелых токсических реакций, а также исследование безопасности данных препаратов в группах повышенного риска развития осложнений в результате их применения.

Апробация диссертации

Результаты исследований доложены на: VII Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2000); научно-практической конференции, посвященной 65-летию МНИИ уха, горла и носа (Москва, 2000); VIII Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2001), I Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002); II Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003), а также на научных конференциях ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Иваново, 2003, 2004).

В ходе выполнения работы получен патент «Иммуномодулирующие свойства парацетамола при лечении острых воспалительных заболеваний у детей».

Публикации

По теме диссертации опубликованы 39 печатных работ, из них 6 в научных журналах, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий…», рекомендованных ВАК РФ и одна монография.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 207 страницах машинописного текста и включает: введение, 7 глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы из 449 источников (25 отечественных и 424 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 29 таблицами, 19 рисунками, 4 клиническими наблюдениями, содержит 3 приложения.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в период с 1998 по 2004 г. на базах: НИЦ ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», клиники пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (отделение хронических заболеваний поджелудочной железы и кишечника и отделение гастроэнтерологии), ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий», детского отделения ОГУЗ «Ивановская областная клиническая больница», отделения клинической токсикологии ГУ «Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи имени И.И.Джанелидзе».

Для анализа потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, включая жаропонижающие средства, использовалась база данных независимого международного агентства по исследованию фармацевтических рынков «Intercontinental Marketing Services» (IMS). Для определения объема потребления из базы данных отбирались торговые названия безрецептурных препаратов, содержащих парацетамол, АСК и метамизол натрия (анальгин), определялось количество реализованных упаковок за год. По базе данных Регистра лекарственных средств находилось количество таблеток в упаковке и содержание действующего вещества в каждой таблетке. Количество действующего вещества в каждой таблетке умножалось на количество таблеток в упаковке. Затем количество реализованных за год упаковок умножалось на содержание действующего вещества в упаковке. Объем реализованных препаратов выражался в килограммах в расчете на действующее вещество.

Для определения тенденции в потреблении безрецептурных препаратов исследовалась динамика объемов потребления за период 1996-1998 гг.

Анализ частоты отравлений безрецептурными анальгетиками проводился ретроспективно по данным госпитализаций в токсикологический центр г. Санкт-Петербурга за 1993-1998 г. Пациенты госпитализировались с диагнозом острого лекарственного отравления. Определялось число госпитализаций за год с отравлениями различной этиологии.

В целях изучения влияния парацетамола и его комбинации с этанолом на морфологическую структуру печени и слизистой оболочки желудка проведено экспериментальное исследование на беспородных крысах-самцах с массой тела 200-220 г. Животные содержались в стандартных условиях вивария, получали комбинированный гранулированный корм.

Были выделены четыре группы по 10 животных в каждой: контрольная - крысам давали через рот физиологический раствор 2 раза в сутки; первая экспериментальная - животные получали внутрь 2 раза в сутки по 1 мл суспензии парацетамола в физиологическом растворе (1 мл суспензии содержал 0,005 г парацетамола); вторая экспериментальная - животные получали 0,70 мл этанола (20% водный раствор) по 2 раза в сутки; третья экспериментальная группа получала этанол и парацетамол в тех же дозах. Введение указанных жидкостей осуществлялось специальным шприцем-дозатором через рот и продолжалось в течение 5 дней.

Расчет разовой и суточной доз парацетамола и этанола производился исходя из средних терапевтических доз для человека в пересчете на массу тела крысы. Рекомендованная разовая терапевтическая доза парацетамола у человека составляет 0,5-1 г (10-15 мг/кг), суточная, соответственно, 2-4 г (40-60 мг/кг/сут). ED50 парацетамола у крыс составляет 17 мг/кг[Vinegar R., 1990] Разовая доза парацетамола у крыс в исследовании составляла 25 мг/кг, суточная - 50 мг/кг, что соответствует терапевтической дозе парацетамола для взрослого человека со средней массой тела 70 кг.

Средняя суточная доза этанола для человека была принята 250 мл 40% водного раствора этанола. У животного разовая доза составила 0,7 мл, а суточная – 1,4 мл 20% водного раствора этанола, что было эквивалентно суточной дозе этанола 100 или 250 мл 40% водного раствора этанола для взрослого человека.

Забор образцов тканей органов производился через 1 ч после последнего введения растворов. Для исследования забирали кусочки слизистой оболочки дна и тела желудка и из разных долей печени объемом 4 мм3 в количестве 3 штук из разных отделов органа от каждого животного.

Морфологическое исследование препаратов производилось на микроскопе МБИ-15. В качестве морфометрического метода использовался метод «стандартной секущей», применялась окулярная линия длиной 300 мкм [Автандилов Г.Г., 1990]. Количество клеток, пришедшихся на ее длину, принималось за одну варианту. В каждом препарате подсчету подвергалось 5 наложений, выбранных с помощью таблицы случайных чисел. Для каждого экспериментального животного исследовалось по 12 срезов органа (4 среза каждого кусочка из 3 разных отделов органа).

Точки наблюдения: до воздействия, через 5 дней воздействия (минимальный срок, достаточный для появления достоверных изменений).

В исследование безопасности и эффективности парацетамола в терапевтической дозе при лечении болевого синдрома на фоне обострения хронического панкреатита был включен 61 больной хроническим панкреатитом (31 женщина и 30 мужчин), длительность панкреатита колебалась от 0,5 года до 40 лет и составляла в среднем 9,61(1,94 года. Возраст больных колебался от 32 до 73 лет, средний возраст пациентов в основной группе - 51,64(12,62 года, в контрольной группе - 49,52(10,83 лет.

Диагноз хронического панкреатита алкогольной этиологии подтверждался данными клинических, лабораторных и визуализирующих методов исследования: обзорной рентгенографии панкреатической области, компьютерной томографии (КТ), абдоминального ультразвукового исследования (УЗИ), эндоскопической ультрасонографии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. У всех больных обострение панкреатита имело алкогольную этиологию.

Уровень употребления алкоголя определяли с помощью теста на выявление расстройств, вызванных употреблением алкоголя AUDIT, [Saunders J. et al., 1993; Babor T. et al., 2001], который у всех пациентов выявил выраженную алкогольную зависимость (средняя сумма баллов по тесту 23,16(5,48, от 16 до 36).

Пациенты были разделены на две группы: основную – получавшую кроме базисной терапии парацетамол (30 человек), и контрольную – получавшую только базисную терапию (31 человек). Группы не различались по возрасту, тяжести хронического панкреатита и проводимой базисной терапии. Больные контрольной группы не получали препаратов с анальгетическим эффектом.

Выраженность болевого синдрома в животе оценивалась параллельно самим пациентом и врачом с помощью нескольких методик:

самооценка болей в животе самим пациентам с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), см;

субъективная оценка болей пациентом, баллы;

субъективная оценка болезненности при пальпации живота, баллы;

число областей живота, в которых пациент ощущает боль;

число областей живота, в которых определяется болезненность при пальпации.

Болевой синдром оценивался сразу же после принятия решения о включении пациента в исследование, через первые сутки приема препарата, после завершения курса парацетамола.

Для оценки безопасности и эффективности парацетамола у пациентов с хроническими заболеваниями печени, получающих противовирусную терапию, были исследованы 59 больных с вирусным гепатитом С и циррозом печени различной этиологии.

Включенные в анализ больные были разделены на две группы: первая группа (30 человек) – пациенты с хроническим вирусным гепатитом С, получавшие противовирусную монотерапию интерфероном-? в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю, вторая группа (29 пациентов) – больные циррозом печени (в соответствии с модифицированной классификацией по Child-Pugh, у 10 человек - цирроз печени класса А, 11 человек – класс В и 8 человек – класс С). У 6 человек из второй группы заболевание имело алкогольную этиологию, у 12 человек – вирусную (10 - гепатит С, 2 – гепатит В), у 7 пациентов диагностирован первичный билиарный цирроз, у 4 больных – криптогенный цирроз печени. Средний возраст больных первой группы составил 31,7±8,3 лет и находился в пределах 15-61 года, второй группы – 55,6±17,1 лет (21-75 лет). Длительность заболевания у пациентов обеих групп колебалась от 0,5 года до 32 лет и составляла в среднем 11,51(2,08 года.

Диагноз у пациентов обеих групп был верифицирован по данным клинических, лабораторных (включая вирусологические), инструментальных (КТ, УЗИ, фиброэзофагогастродуоденоскопии (ФЭГДС)) методов исследования, а также на основании результатов гистологического исследования ткани печени, полученной при пункционной биопсии.

Пациенты отмечали фебрильную лихорадку, в связи с чем получали парацетамол в качестве жаропонижающего средства.

16 пациентов принимали парацетамол в дозе 500 мг в день, 31 человек -1000 мг в день и 12 больных - 1500 мг в день. Длительность приема парацетамола варьировала от 1 до 12 дней (в среднем 7 дней).

Эффективность жаропонижающей терапии оценивали по нормализации температуры тела (ниже 37,0оС).

Субъективная переносимость препарата оценивалась по появлению каких-либо жалоб во время приема парацетамола или в первые дни после его отмены, визуализация состояния слизистой желудка – по данным ФЭГДС, которая проводилась после окончания применения парацетамола 29 пациентам: 17 больным первой группы и 12 второй. Показанием для проведения ФЭГДС было наличие жалоб на боли в области живота и диспепсические явления, которые могли трактоваться как возможное проявление гастропатии.

Динамика клинико-лабораторных данных оценивалась до приема парацетамола и после завершения лечения.