Клинические и диагностические особенности пролактинсекретирующих опухолей у пациентов резистентных к лечению агонистами дофамина.

. и соавт. 2005).

. 2003).

Из обследованных нами больных 16 отнесены к группе резистентных к лечению - 2 мужчин и 9 женщин, только в 1 случае была микроаденома, а в остальных - макроаденомы, 5 больным проводилось оперативное лечение, одному дважды.

13 лечились Каберголином, 3 –агонистами дофамина короткого действия.

На фоне лечения, в общем, по группе отмечено статистически значимое снижение уровня общего ПРЛ, но нормализации его ни в одном случае не отмечено. Медиана уровня общего ПРЛ до лечения 8410,0 мЕд/л, минимум-2373,0 мЕд/л, максимум - 29900мЕд/л, нижний квартиль - 3668,5 мЕд/л, верхний квартиль - 16230 мЕд/л, после лечения соответственно-2009 мЕд/л; 543 мЕд/л; 9296 мЕд/л; 1342 мЕд/л; 4675 мЕд/л.

Анализ клинических признаков больных, принимавших медикаментозное лечение (из расчета исключены пациенты, имевшие оперативное лечение) показал, что наблюдается их уменьшение через 12 месяцев лечения, однако достоверных различий между ними до и после лечения не выявлено. Так, например, наиболее часто встречающееся в этой группе больных среди женщин нарушение менструального цикла, после лечения наблюдалось реже - 9.4% по сравнению с 10,5%, но это статистически недостоверно, критерий точный Фишера p=0,3998. Анализ клинических признаков до и после лечения у резистентных к агонистам дофамина больных представлен на рис.11.

Анализ объема опухоли у обследованных больных показал, что отмечается его достоверное уменьшение в целом по группе, но это наблюдается за счет пациентов, которым было проведено оперативное лечение, рис. 12.

Наличие гиперпролактинемии в сочетании с отсутствием или стертой клинической картиной заболевания может быть связано с повышением Мон ПРЛ. При подозрении на резистентность к терапии агонистами дофамина следует исключить феномен макропролактинемии.

Исследование макропролактина в обследованной группе показало, что только у одной из обследованных он составил 61,3%. Медиана уровня ПРЛ до лечения у больных, которым проводилось определение Мон ПРЛ (9 больных) составила - 9882 мЕд/л, минимум-2373 мЕд/л, максимум-29900 мЕд/л, нижний квартиль - 6938 мЕд/л, верхний квартиль-16460 мЕд/л. Медиана уровня ПРЛ после лечения - 4023 мЕд/л, минимум-823 мЕд/л, максимум - 9296 мЕд/л, нижний квартиль-1391 мЕд/л, верхний квартиль-7900 мЕд/л.

Уровень Мон ПРЛ в общем по группе до лечения-7870 мЕд/л, минимум-2259 мЕд/л, максимум-19200 мЕд/л, нижний квартиль-6194 мЕд/л, верхний квартиль-14000 мЕд/л. Медиана уровня Мон ПРЛ после лечения -3700 мЕд/л, минимум-789 мЕд/л, максимум-8997,3 мЕд/л, нижний квартиль-1280 мЕд/л, верхний квартиль-4760 мЕд/л.

Таким образом, резистентность к терапии агонистами дофамина выявлена у 5,03% пациентов она не связана с наличием макропролактинемии. Оперативное лечение и лучевая терапия, имеющиеся в распоряжении современного врача, далеко не всегда позволяют достичь стойкой ремиссии заболевания. Разработка новых фармакологических подходов к этой категории больных требует дальнейшего исследования. На фоне приема каберголина в большинстве случаев наблюдается достаточно хорошая его переносимость с развитием меньшего числа побочных эффектов, чем при назначении агонистов дофамина первого поколения. Основным фактором при решении вопроса о дальнейшем увеличении дозы препарата следует считать сохранение терапевтического эффекта. Если на фоне увеличения дозы наблюдается дальнейшее снижение уровня пролактина, сохраняется тенденция к уменьшению размеров имеющейся пролактиномы, а так же отсутствуют выраженные побочные эффекты, то данную тактику следует считать целесообразной.

Анализ результатов нейрохирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза.

При наличии аденом гипофиза, особенно макропролактином -хирургическое лечение часто является методом выбора. Его цель – радикальное удаление или максимально возможное уменьшение массы опухоли, устранение компрессии прилежащих нервных структур, восстановление фертильности и нарушенных половых функций у женщин и мужчин.

В случае частичного удаления аденомы показано комбинированное лечение, назначение агонистов дофамина либо лучевой терапии.

Оперативное лечение по поводу аденомы гипофиза среди всех обследованных проведено 52 больным - 42 женщинам, 10 мужчинам. До обращения в ФГУ ЭНЦ были прооперированы 15 пациентов. 41 больной направлен на операцию после обследования в ЭНЦ. Среди оперированных пациентов 5 оперативное лечение проведено дважды. После операции, выздоровление имело место у 5, которые не нуждались в медикаментозной терапии, 48 пациентов дополнительно лечились агонистами дофамина: 33 Каберголином, 15 бромокриптином и абергином. Уровень ПРЛ до и после лечения представлен на рис.13. Комбинированное лечение привело к выздоровлению в 25% случаев: 13 человек отменили лекарственный препарат: 8 - Каберголин, 3-бромокриптин, 2 абергин

Протонотерапия проведена 8 больным с пролактинсектинсекретирующими аденомами гипофиза, пациентам которые не переносили агонисты дофамина или не желали оперироваться. После лучевого лечения у 4 отмечалась ремиссия гиперпролактинемии , 4 пациента продолжали принимать агонисты дофамина. В отдаленные сроки у всех больных развился гипопитуитаризм.

Анализ различных методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза, показал что, медикаментозное лечение эффективно в 71% случаев как при микро, так и при макропролактиномах, выздоровление после оперативного лечения наблюдалось в 5 случаях, в остальных случаях после операции требовалась комбинированная терапия, которая привела к выздоровлению в 25%. Лучевая терапия была эффективной лишь в ближайшем постлучевом периоде. Таким образом, к лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза необходим дифференцированный подход, с учетом клинико-биохимических, рентгенологических, данных, анализа гетерогенности иммунореактивного пролактина.

Особенности течения беременности и родов у пациенток с синдромом гиперпролактинемии.

отмечалась умеренная гиперпролактинемия - медиана уровня ПРЛ 660,5 мЕд/л, минимум- 542 мЕд/л, максимум- 1091 мЕд/л, нижний квартиль- 607,5 мЕд/л, верхний квартиль- 749,5 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ у пациенток до наступления беременности (до и после лечения синдрома гиперпролактинемии) представлен на рис. 14.

62 беременные пациентки с синдромом гиперпролактинемии были обследованы совместно с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ММА им. И.М.Сеченова д.м.н. проф. А.П. Кирющенко, к.м.н. Э.В.Жуковой.

В зависимости от генеза они разделены на 2 группы. I - группа -больные с гиперпролактинемией, обусловленной наличием пролактиномы (n= 33), II – группа - женщины с идиопатической гиперпролактинемией (n=29). Группу сравнения составили 20 здоровых беременных с нормальным содержанием ПРЛ в сыворотке крови. При определении концентрации общего ПРЛ в течение беременности, было обнаружено превышение его уровня у пациенток основных групп по сравнению с беременными без гиперпролактинемии в анамнезе. Различная динамика ПРЛ была отмечена у пациенток с синдромом гиперпролактинемии и у здоровых женщин. Так, если в группе сравнения наблюдалось прогрессивное увеличение концентрации гормона в течение всего II триместра, то в противоположность этому, у беременных основных групп среднее содержание ПРЛ снижалось в 26-27 нед. В дальнейшем у пациенток с пролактиномами имело место повышение уровня ПРЛ с незначительным снижением к концу беременности, в то время как у беременных с идиопатической формой заболевания отмечалось постепенное повышение содержания гормона вплоть до окончания гестационного периода. Полученные данные представлены на рис. 15

При анализе особенностей гестационного процесса в I триместре у беременных с гиперпролактинемией была установлена высокая частота угрозы прерывания (в основных группах - 48,4%, в группе сравнения - 15%; критерий точный Фишера р=0,0018). Наряду с этим, в отличие от группы сравнения, у пациенток с синдромом гиперпролактинемии отмечалось самопроизвольное прерывание беременности (преимущественно в сроке 6-7 недель гестации) в 16,1% наблюдений.

Обращала на себя внимание относительно высокая частота неразвивающейся беременности. Частота не вынашивания беременности у больных 1-й группы превышала аналогичный показатель у пациенток 2-й группы (24,2% и 6,9%, соответственно; р >0,05).

Исследованы биохимические изменения, предшествовавшие самопроизвольному прерыванию беременности ранних сроков. В 6 нед гестации у пациенток с не вынашиванием средний уровень ПРЛ в крови несколько превышал соответствующий показатель у больных с прогрессировавшей беременностью. Наряду с увеличением концентрации ПРЛ у больных с прервавшейся беременностью имело место статистически достоверное снижение концентраций в сыворотке крови плацентарного лактогена , прогестерона и ТБГ. Что касается содержания ХГ и АМГФ, то у беременных с самопроизвольным прерыванием гестации была установлена лишь тенденция к уменьшению их уровней (р>0,05).

К концу I триместра из 62 обследованных больных основных групп беременность прогрессировала у 52. Дополнительные методы исследования проводились в 10-11 нед.

Как в I, так и во II триместре беременности у больных с синдромом гиперпролактинемии типичным осложнением оказалась угроза прерывания беременности (40,3%, в группе сравнения - 10%; р<0,05).

Результаты исследования плацентарных белков показали, что развитие хронической плацентарной недостаточности (ХПН) сопровождается разнонаправленными изменениями содержания этих белков: снижением уровня ТБГ в сыворотке крови при одновременном повышении ПАМГ-1

При анализе течения родового акта у пациенток основных групп были установлены следующие особенности: несвоевременное излитие околоплодных вод (47,4%), слабость родовой деятельности (36,8%). Острая гипоксия плода возникла в 7,9% случаев. Данные осложнения родового акта не носят специфического характера и наблюдаются с повышенной частотой при многих эндокринных заболеваниях, гестозах и других формах экстрагенитальной патологии

Большой практический интерес представляет вопрос об операции кесарева сечения у пациенток с рассматриваемой патологией. Оперативное родоразрешение (кесарево сечение) было произведено 17 пациенткам. В большинстве случаев данную операцию выполняли в связи с отягощённым анамнезом (длительное бесплодие, не вынашивание беременности и др.) или по поводу осложнённого течения данной беременности или родов. Согласно нашим наблюдениям, это оперативное вмешательство в плановом или экстренном порядке почти всегда осуществлялось по сочетанным показаниям. Необходимо подчеркнуть, что только наличие гиперпролактинемии, даже опухолевого генеза не может являться самостоятельным показанием к проведению данного вида акушерской операции.

Послеродовая лактация была подавлена у 4 пациенток с пролактинсекретирующими аденомаим гипофиза из 51. Подавление лактации было осуществлено в связи с выраженными нарушениями галактокинеза и возникновением патологического лактостаза.

По данным МРТ ни у одной из наблюдаемых нами пациенток во время беременности и в послеродовом периоде не было установлено прогрессирования роста пролактиномы. ХПН проявилась высокой частотой асфиксии новорождённых (47%), преимущественно лёгкой степени. Обращает на себя внимание, что у таких больных значительно реже (7,8%) был диагностирован синдром внутриутробной задержки развития плода.

Согласно полученным результатам, синдром гиперпролактинемии в период гестации следует рассматривать с позиций возможного риска возникновения акушерской и перинатальной патологии. Во время беременности такие больные должны находиться под систематическим квалифицированным наблюдением акушера и эндокринолога.

Алгоритм ведения пациенток с пролактиномами в течение беременности представлен на рис. 16

Рис 16 Алгоритм ведения пациенток с пролактиномами в течение беременности

Анализ показал, что первым клиническим симптомом заболевания при синдроме гиперпролактинемии у женщин является нарушение менструального цикла в 82% , галакторея в 66% , а у мужчин снижение потенции в 80,8 % и нарушение либидо в 57,4 %.

Максимально информативным методом определения макропролактина в современных клинических условиях является метод преципитации с помощью полиэтиленгликоля, который позволил выявить макропролактинемию при гиперпролактинемии различного генеза в 20,3% случаев, что является важным для лечебной тактики.

МРТ является высокоинформативным неинвазивным методом лучевой диагностики, при использовании которого у пациентов с гиперпролактинемией в 66% выявлены аденомы гипофиза: в 39%-микро-, в 27% макроаденомы; в 6% обнаружено «пустое» турецкое седло, в 12,5% -неоднородность структуры аденогипофиза.

Методом выбора в лечении больных с синдромом гиперпролактинемии является медикаментозная терапия, ее применение при лечении пролактином привело к ремиссии заболевания в 75%, к выздоровлению в 10%.

На фоне лечения женщин репродуктивного возраста с синдромом гиперпролактинемии Каберголином восстановление менструального цикла наблюдалось в 76.7%, галакторея была купирована у 63% пациенток, в 25% наступила беременность.