Таким образом, показателями, зависимыми от состояния вегетативного тонуса являются ЧСС и ее производные (варЧСС, снсЧСС), а также ДП и снсСАД (СИ). Показатель СИ является определяющим для типа суточной кривой АД (суточной динамики всех остальных параметров), получаемой в процессе СМАД.

Анализ взаимосвязи между типами суточных кривых АД и преобладающим тонусом вегетативной нервной системы

В ходе исследования нами было произведено деление пациентов на группы в зависимости от преобладающего тонуса ВНС с учетом циркадного ритма, а также на подгруппы по типу суточной кривой АД (дипперы, нон-дипперы, овер-дипперы, найт-пикеры). С целью создания единой межгрупповой классификации был произведен кластерный анализ по заданному количеству кластеров с учетом всех показателей вегетативного статуса и данных СМАД. Оптимальное количество кластеров, полученное методом Уорда и методом К средних оказалось равным трем.

При анализе кластеров в каждом из 3-х периодов наблюдения (периоды «сутки», «ночь» и интегративные показатели) можно четко выделить 3 различных группы пациентов. Первая группа состоит из парасимпатотоников, в основном дипперов и овер-дипперов. Вторая группа состоит из «абсолютных» симпатотоников и пациентов со смешанным симпатическим тонусом, который преобладает в ночные часы. По типу СИ это в основном нон-дипперы и найт-пикеры. В третью группу вошли в основном пациенты со смешанным симпатическим тонусом, а также «абсолютные» симпатотоники. По типу СИ в данном кластере приблизительно одинаково были представлены дипперы, нон-дипперы, и в меньшей степени найт-пикеры. Данные результаты позволили предположить наличие зависимости между преобладающим тонусом ВНС и типом суточной кривой АД, определяемым величиной СИ.

Для более точного исследования характера данной зависимости необходимо было выделить наиболее значимые параметры гемодинамики и показатели вегетативного статуса. Что и было сделано с помощью кластерного анализа показателей СМАД и ВНС методом древовидной кластеризации. Получено 2 основных кластера. В первый вошли следующие показатели СМАД: срСАД, срДАД, срзсрАД, СНССАД, СНСДАД, СНСЧСС, ВУПСАД, ВУПДАД. Второй кластер включал в себя отдельные показатели СМАД (срЧСС, срПАД, варСАД, варДАД, варсрАД, варсрПАД варЧСС, махИУЧ), все показатели, характеризующие ВНС (ВИ, ВПРП, РСУср), а также ДП и ИМТ. То, что показатели вариабельности основных параметров СМАД (варСАД,, варДАД, варсрПАД, варсрАД ,варЧСС, махИУЧ) находятся в одном кластере с параметрами вегетативного статуса (ВПРП, ВИ, РСУмах, РСУср, ) указывает на их однородность и определенную степень взаимозависимости.

С целью выявления наиболее значимых объектов внутри кластеров и выявления характера взаимосвязи между ними был проведен корреляционно-регрессионный анализ и построена матрица факторных нагрузок, графическое выражение которой представлено на рисунке 3. В результате факторного анализа установлено, что в первом кластере наиболее значимыми являются показатели СНССАД и СНСДАД (СИ). В связи с вышеизложенным для проведения дальнейшего анализа из первого кластера был выделен показатель СНССАД (СИ). Во втором кластере наиболее значимыми являются следующие показатели: ВИ, ДП, а также ИМТ.

Рис.3 Графическое выражение матрицы факторных нагрузок.

Средняя степень корреляционной зависимости (0,3 < г ? 0,7) была установлена между всеми значимыми параметрами гемодинамики (СНССАД, ДП), ВНС (ВИ), а также показателем ИМТ. Наибольшее значение коэффициент корреляции имел в корреляционных парах ВИ–ИМТ (г = 0,45), ВИ-ДП (г = 0,42), а также СНССАД (СИ)–ВИ (г = -0,55), СНССАД (СИ)–ИМТ (г = -0,41). В первых двух случаях корреляционная зависимость была прямой, в последних двух случаях имела место обратная корреляционная зависимость. Также образовались следующие корреляционные пары: СНССАД (СИ)–ДП (г = -0,42), ДП–ИМТ (г = 0,33).

График суммарной (нелинейной) корреляции в виде прямой регрессии и диаграмма рассеяния представлен на рисунке 4.

Рис.4. График суммарной корреляции между показателями СНССАД

(СИ), ДП, ВИ и ИМТ.

Наличие парных корреляционных связей с коэффициентами корреляции, указывающими на среднюю степень зависимости, между наиболее значимыми показателями гемодинамики, вегетативного статуса и ИМТ, а также суммарной корреляции между значениями СНССАД (СИ), ДП, ВИ и ИМТ подтверждает предположение, высказанное в разделе 3 главы III об определяющей роли преобладающего вегетативного тонуса для типа суточной кривой АД.

Фармакотерапевтические подходы к коррекции вегетативного дисбаланса в комплексной терапии АГ

По результатам, полученным нами в ходе данного исследования среди пациентов, у которых антигипертензивная терапия была неэффективной, так называемая группа НТ, оказалось значительное количество лиц с повышенной активностью ВНС - 31,9% «абсолютных» симпатотоников и 29,2% с преобладающим симпатическим тонусом в ночные часы. Для данного контингента пациентов было характерным не только отсутствие снижения АД в ночные часы (нон-дипперы), но и напротив его подъем (найт-пикеры). Следовательно, для достижения эффективности антигипертензивной терапии данный контингент больных нуждался в коррекции нарушенного вегетативного равновесия. С этой целью нами было предложено использовать препарат пирацетам, относящийся к группе ноотропов и реализующий свои эффекты посредством воздействия на ГАМК-ергическую тормозную систему. По данным ряда экспериментальных исследований медикаментозное стимулирующее воздействие на ГАМК-ергическую тормозную систему, а также применение структурные аналогов ГАМК оказывает угнетающее влияние на центральные и переферические симпатические структуры (Ковалев Г.В., Тюренков И.Н., 1989; M. Remiszewska и соавт., 1995; Перфилов В.Н., Тюренков И.Н., 2001, 2005). Механизм этого влияния может быть обусловлен восполнением дефицита энергообразования в клетках головного мозга, который, согласно исследованиям Ю.В. Постнова (2004), приводит к активированию эфферентного отдела СНС. Препараты, обладающие ГАМК-ергической активностью ранее уже применялись в комплексной терапии больных АГ. Так А.Д. Визир и соавт.(1994) применяли пикамилон в качестве антиоксиданта у больных ГБ II стадии на фоне гипотензивной терапии капотеном. Л. В. Шпак и С. В. Колбасников объясняли эффективность пикамилона в комплексном лечении больных ГБ его способностью улучшать кровоснабжение и функциональное состояние головного мозга, что в свою очередь, по мнению авторов, способствует уменьшению неврастенических расстройств и проявлений психоорганического синдрома. Л.А. Дасаева изучала положительное воздействие пирацетама на психический статус, умственную работоспособность и профессионально значимые функции памяти у больных АГ I – II стадии. При этом в результате терапии пирацетамом был получен также гипотензивный эффект. Однако ранее никто из исследователей не изучал возможности воздействия пирацетама и его аналогов на функцию ВНС.

Изначально проводился отбор пациентов АГ с повышенным симпатическим тонусом по результатам тестирования с помощью разработанного нами «Способа комплексной оценки преобладающего тонуса вегетативной нервной системы». Если в результате тестирования выявляется, что преобладающим тонусом вегетативной нервной системы является симпатический тонус, то пациенту назначается следующая терапия. В течение первых 5 суток внутривенно болюсно вводиться препарат пирацетам в виде 20% раствора в дозе 5 г/сутки, предварительно данный препарат разводится в 10 мл физиологического раствора. Далее препарат назначается внутрь в течение 15-20 дней в дозе 1,2 г/сутки в 2 приема. По окончании курса терапии проводится контрольное тестирование пациента с помощью указанного выше способа. Если в результате тестирования преобладающий тонус вегетативной нервной системы определяется как смешанный или парасимпатический, терапия оценивается как эффективная. В этом случае пирацетам назначается в поддерживающей дозе 600 мг/сутки в 2 приема в течение 2-3 недель. Если в результате тестирования преобладающий тонус вегетативной нервной системы определяется как симпатический, то пациент продолжает прием препарата в дозе 1,2г/сутки в 2 приема еще в течение 10 суток. Далее проводиться проводится повторное контрольное тестирование с помощью указанного выше способа. Если в результате тестирования преобладающий тонус вегетативной нервной системы определяется как смешанный или парасимпатический, терапия оценивается как эффективная. В этом случае пирацетам назначается в поддерживающей дозе 600мг/сутки в 2 приема в течение 2-3 недель. Если в результате тестирования преобладающий тонус вегетативной нервной системы определяется как симпатический, то предложенный способ фармакологической коррекции повышенного симпатического тонуса у данного пациента рассматривается как неэффективный, прием пирацетама отменяется.

Нами было проведено проспективное клиническое исследование по оценке эффективности предложенного способа коррекции вегетативного статуса. С этой целью отобрано 56 пациентов с АГ I-II степени, поступивших в дневной стационар городской поликлиники № 9. Отбор пациентов осуществлялся по результатам предварительного тестирования, в исследование включались больные с преобладающим симпатическим тонусом ВНС. Пролечено по данной методике 29 человек (группа № 1), 27 получали стандартную гипотензивную терапию (группа № 2). Оценка вегетативного статуса пациентов указанным выше способом проводилась до начала терапии, в процессе терапии и при завершении терапии пирацетамом. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Результаты оценки вегетативного статуса больных АГ в процессе терапии

Период наблюдения

Тонус ВНС До начала

терапии В процессе

терапии В результате

терапии

симпатический группа № 1 100 % 44,8% 31,0%

группа № 2 100% 85,2% 72,4%

Смешанный группа № 1 — 34,5% 41,4%

группа № 2 — 11,1% 18,5%

парасимпатический группа № 1 — 20,7% 27,6%

группа № 2 — 3,7% 7,4%

В группе больных, пролеченных пирацетамом, получена существенная динамика вегетативного статуса, как в процессе терапии, так и по ее завершению. На 15-й день от начала терапии уже у 16 из 29 пациентов (55,2%) изменился преобладающий тонус ВНС: у 10 человек отмечалась эйтония, 6 человек стали парасимпатотониками. В то время как в контрольной группе изменение преобладающего тонуса ВНС наблюдалось всего у 4 пациентов (14,8%): 3 пациента стали эйтониками и один парасимпатотоником. В результате полного курса терапии пирацетамом у 20 пациентов-симпатотоников (69,0%) получено изменение переобладающего тонуса ВНС: у 12 человек сформировалось состояние вегетативного равновесия, у 8 преобладающим стал парасимпатичский тонус. В контрольной группе, состоявшей из 27 пациентов-симпатотоников, изменение преобладающего тонуса ВНС наблюдалось всего у 7 человек (27,6 %), из которых 5 человек стали эйтониками, 2 – парасимпатотониками.

Так как большинство антигипертензивных препаратов оказывают влияние на вегетативный статус пациентов, то в процессе терапии АГ возможно изменение преобладающего вегетативного тонуса, что и было получено в конторльной группе в 27,6 % случаев. При назначении препарата пирацетам на фоне антигипетензивной терапии динамика преобладающего вегетативного тонуса получена у 69,0% пациентов-симпатотоников, что в 2,5 раза превышает данный показатель в группе контроля. Следовательно, применение производных ГАМК с целью коррекции повышенного симпатического тонуса оказалось эффективным не только в экспериментальных, но и в клинических условиях.

Программа для ЭВМ «Автоматизированная система диагностики и подбора индивидуальной фармакотерапии артериальной гипертензии»

Как уже указывалось ранее, курация амбулаторных больных имеет ряд специфических особенностей - ограниченные инструментально-диагностические возможности поликлинических лечебных учреждений, лимитированное количество времени, которым врач располагает на амбулаторном приеме. Кроме того, врачу необходимо помнить показания и противопоказания к назначению определенных групп антигипертензивных препаратов, особенности режима дозирования, а также нежелательные комбинации препаратов. Все вышеперечисленное затрудняет быстрый и рациональный подбор антигипертензивной терапии в условиях амбулаторных лечебных учреждений. С целью оптимизации диагностики и фармакотерапии пациентов, страдающих АГ, нами была разработана и предложена соответствующая программа для ЭВМ.

Программа для ЭВМ «Автоматизированная система диагностики и подбора индивидуальной фармакотерапии артериальной гипертензии» представляет собой экспертную систему помощи по диагностике и подбору персонифицированной терапии АГ на догоспитальном этапе в соответствии с последними рекомендациями ВНОК (2004). Содержит основную программу, дополнительную программу диагностики вегетативного статуса, руководство для пользователя, и справочную информацию.

грамотно осуществлять подбор антигипертензивной терапии (рис.5).

Рис.5. Интерфейс программы на странице «Терапия артериальной гипертензии»

В окне «Справочная информация» приводиться перечень международных непатентованных наименований (МНН) всех рекомендуемых антигипертензивных препаратов, включая стандартные комбинированные препараты, информация о не рекомендованных комбинациях антигипертензивных препаратов друг с другом и препаратами других групп.

Осуществляется печать данных. Перед печатью можно выбрать отдельные препараты или их комбинации по усмотрению врача. Данные в печать направляются из окна «Назначение препаратов», в этом случае выводятся паспортные данные пациента, диагноз, результат оценки преобладающего тонуса ВНС (если это исследование проводилось), перечень рекомендуемых препаратов в виде монотерапии или их комбинаций. У всех препаратов указывается доза, кратность приема и дополнительные рекомендации с учетом индивидуальных данных пациента о состоянии основных органов элиминации.

Результаты фармакоэкономического анализа «затраты (стоимость) – эффективность»

Целью дальнейшего исследования явилась клинико-экономическая оценка назначения антигипертензивных препаратов с помощью программы для ЭВМ «Автоматизированная система диагностики и подбора индивидуальной фармакотерапии артериальной гипертензии» и традиционным эмпирическим способом. Исследование осуществлялось методами сравнения параметров стоимости и эффективности процесса терапии. Был использован метод фармако-экономического анализа «затраты (стоимость)–эффективность». Фармакоэкономический анализ проводился по результатам открытого контролируемого клинического исследования. В исследование было включено 115 больных с неосложненной АГ мягкой и умеренной степени тяжести и осуществлено проспективное наблюдение за ними в течение 6 мес. По основным клинико-анамнестическим и лабораторно-инструментальным параметрам группы достоверно не различалась (табл.8) . Критериями оценки гипотензивного эффекта проводимой терапии было снижение уровня АД до целевых значений, а также число больных, у которых был достигнут положительный эффект, то есть целевые значения АД. Гипотензивный эффект оценивали после постепенного наращивания доз (методом титрования) в режиме монотерапии через 4 недели; данный срок обоснован фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами используемых препаратов, позволяющих им реализовать полный гипотензивный эффект. На протяжении всего периода наблюдения отслеживались следующие показатели: время достижения целевого уровня АД; частота развития гипертензивных кризов; встречаемость нежелательных лекарственных реакций в процессе терапии; количество внеплановых посещений участкового терапевта; периоды лечения в дневном стационаре поликлиники; госпитализация в стационар.