Delist.ru

Многокомпонентное лечение больных раком предстательной железы (02.10.2007)

Автор: Карнаух Петр Алексеевич

Местнораспространенный РПЖ IV стадии (III группа) был выявлен у 161 пациента (19,7 %) из 816 пациентов. Возраст больных колебался от 38 до 92 лет, средний возраст составлял 66,4±3,84. Анализ больных по возрастным группам показал, что 76,4 % больных имели возраст более 60 лет. У подавляющего большинства - 133 пациента (82,6 %) - опухоль имела строение умеренно – и низкодифференцированной аденокарциномы.

Лучевая терапия как в монорежиме, так и в сочетании с гормональным лечением явилась менее эффективным методом при оценке в ближайшие сроки (табл. 4). Он уступил гормональному лечению в режиме монотерапии.

Изучение показателей выживаемости у больных III группы обнаружило преимущество у пациентов, получивших гормонолучевую терапию без терморадиомодификации (рис. 3): 5-ти летняя выживаемость – 59,5 % (р<0,05, 95 % ДИ 0,293-0,898, m = 0,08), 10-ти летняя – 21,3 % (р<0,05, 95 % ДИ 0-0,469). Гормональная терапия в монорежиме уступила по данным показателям незначительно: 5-ти летняя выживаемость составила 57,4 % (р<0,05, 95 % ДИ 0,367-0,773, m = 0,067), а 10-ти летняя – 16,9 % (р<0,05, 95 % ДИ 0-0,345, m = 0,069). На третьей позиции – лучевая терапия в монорежиме, в результате проведения которой получена 5-ти летняя выживаемость в 55,4 % (р<0,05, 95 % ДИ 0,375-0,725, m = 0,062), пациенты не дожили до 7 лет. Из всех проведенных методов лечения гормонотермолучевое – менее эффективно. 5-ти летняя выживаемость в этой группе составила 7,4 % (р?0,05, 95 % ДИ 0-0,155, m = 0,072) что хуже, чем наблюдение без лечения, где этот показатель достиг 32,2 % (р<0,05, 95 % ДИ 0-0,689, m = 0,187).

Рисунок 3. Кумулятивный показатель выживаемости больных

в III группе (IV местнораспространенная стадия, n = 161).

Пациентов с отдаленными метастазами (IV группа) было 135 (16,5 %). Их возраст колебался от 39 до 90 лет и в среднем составил 67,1±2,45 года.

В результате изучения ближайших результатов установлено, что лучевое лечение явилось наименее эффективным для больных с диссеминированным РПЖ (табл. 4). Гормонотерапия значительно опережала его по оценке ближайших результатов. В то же время монотерапия в любом варианте уступала комбинированному методу лечения. Оценить терморадиомодификацию не представилось возможным в связи с единичным наблюдением.

По результатам изучения 10-ти летней онкоспецифической выживаемости в этой группе установлено, что наиболее эффективным методом лечения пациентов явилась гормональная терапия (рис. 4).

Рисунок 4. Кумулятивный показатель выживаемости больных в IV группе (IV диссеминированная стадия, n = 135).

Выживаемость в данной группе достигла 4,9 % (р<0,05, 95 % ДИ 0-0,146), медиана выживаемости – 55,2 месяца. Наблюдение в этой группе продолжается. Обращает на себя внимание, что пациенты этой стадии заболевания, получившие другие виды лечения, до 10 лет не дожили. В то же время, по результатам изучения других показателей выживаемости установлено, что наиболее эффективным вариантом лечения явилось гормонолучевое. 5-ти летняя выживаемость при этом достигла 50,3 % (р<0,05, 95 % ДИ 0,327-0,673, m = 0,06), а медиана выживаемости – 60,4 месяца. Гормонотерапия по этим показателям уступила: 5-ти летняя выживаемость достигла 48,6 % (р<0,05, 95 % ДИ 0,313-0,667, m = 0,034), а медиана выживаемости – 55,2 месяца. Наименее эффективно лучевое лечение, в результате которого достигнута 5-ти летняя выживаемость в 39,1 % (р<0,05, 95 % ДИ 0,179-0,601, m = 0,052), а медиана выживаемости - в 45,5 месяца. В результате динамического наблюдения получена медиана выживаемости в 16,8 месяца, при этом больные прожили не более 5 лет.

Наличие лучевых реакций фиксировано у 389 пациентов (82,1 % больных, получивших лучевое лечение). Среди них у 100 проведена лучевая терапия в монорежиме, гормонолучевая – у 206, гормонотермолучевая – у 83. Количество реакций соответственно составило 79,2 %, 83,5 % и 82,2 %. Наиболее часто развились осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта – у 32,7 % всех больных, получивших лучевую терапию. Причем, в большей степени это имело место у больных после гормонолучевой терапии (36,9 %) и в меньшей степени – после гормонотермолучевого лечения (21,8 %). Умеренно выраженный цистит, не требующий перерыва в лечении, имел место у 16,9 % всех больных. Частота его возникновения существенно не зависела от вида лечения и колебалась от 14,8 % при монотерапии до 18,0 % при гормонолучевом лечении. Гематологические проявления встретились у 11,8 % больных с максимальной частотой – после терморадиомодификации (23,8 %), кожные проявления – у 10,8 %, поверхностный ректит – 9,9 %.

Оценка лучевых осложнений проведена у 474 больных. 126 из них проведена лучевая терапия, 247 – гормонолучевая, 101 – гормонотермолучевая. В целом частота лучевых осложнений при использовании термального компонента составила 16,8 %, а без него – 18,8 % (20,6 % при лучевой терапии и 17,8 % - при гормонолучевой). Наиболее часто встретившееся осложнение – постлучевой цистит, при использовании термального компонента имел место у 7,9 %, в то время, как без него – у 11,0 % пациентов.

Острая задержка мочеиспускания в момент проведения лечения возникла у 6 пациентов (у 2 – с терморадиомодификацией и у четверых без). Консервативное лечение было эффективно лишь у одного больного, получавшего лечение без термального компонента. Остальным больным наложена эпицистостома и продолжено лечение после заживления ран.

;5 пациентов без него. Частота уретерогидронефроза не отличалась в сравниваемых группах и составила 1 % (1 больной) после терморадиомодификации и 1,1 % (4 больных) без нее.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Отличительной особенностью лечения рака предстательной железы является многообразие подходов. Кроме распространенности процесса при этом необходимо учитывать общее состояние больного, его возраст, наличие технических возможностей лечебного учреждения, выбор метода лечения пациентом. Несмотря на значительное количество работ, посвященных изучению результатов лечения РПЖ, много вопросов остается без ответа.

Группировка больных произведена на основании стадирования международной классификации ТNМ и предложения ряда авторов (Переверзев А. С., 2002; Пушкарь Д. Ю., 2002; Матвеев Б. П. и соавт., 1999) делить больных по распространенности процесса на локализованный рак, местно-распространенный и диссеминированный. Анализ нашего материала убеждает в том, что такое разделение больных оправдано. Однако, мы считаем что больные в группе с местно-распространенным заболеванием, куда входят пациенты как с III стадией, так и частично с IV, имеют различные прогнозы заболевания и результаты лечения. Поэтому, мы считаем целесообразным деление больных с местнораспространенным раком предстательной железы на больных с III и с IV местнораспространенной стадией при выборе лечебной тактики. Таким образом, с нашей точки зрения имеет смысл по распространенности процесса всех больных с РПЖ делить на следующие группы: 1. локализованный рак (T1-2N0M0); 2. III стадия заболевания (T3N0M0); 3. местно-распространенный рак (T4N0M0, T1-4N1M0); 4. диссеминированный рак (T1-4N0-1M1).

Всего у 17,0 % больных был установлен диагноз локализованного РПЖ (I-II стадии). Большинство больных – 46,7 % имели III стадию заболевания. В 19,7 % случаях диагностирован местно-распространенный процесс, а в 16,6 % - генерализованный, что полностью отражает современные тенденции выявляемости РПЖ в России (Матвеев Б. П. и соавт., 2003; Александров В. П., Карелин М. И., 2004; Переверзев А. С., Коган М. И., 2004). За рубежом, в высокоразвитых странах, в настоящее время наблюдается обратная тенденция. Широкое использование скрининговых программ, основанных на регулярном определении уровня ПСА у значительных групп населения, привело к тому, что по данным US National Cancer Date Base (Mettlin C. et al., 1998), в период с 1992 по 1995 год количество больных с локализованными формами РПЖ выросло с 69,3 % до 76,7 %. В России же пока картина противоположная – до 70-80 % больных РПЖ впервые обращаются к врачу уже в III-IV стадии заболевания (Бухаркин Б. В., Подрегульский., К. Э., 1999; Голдобенко Г. В. и соавт., 1999; Чиссов В. И., Старинский В. В., 2001; Матвеев Б. П. и соавт., 1999, 2001, 2003).

По данным Челябинского областного канцер-регистра количество больных с впервые выявленным раком предстательной железы в III – IV стадии остается более 80 %.

Несмотря на то, что использование результатов УЗИ, в связи с субъективностью получаемых данных, не рекомендуется для оценки объективного эффекта (Therasse P. et al., 2000), нам, все же, представилось целесообразным провести оценку непосредственного объективного эффекта лечения по изменению объема предстательной железы согласно критериям RECIST.

Б. П. Матвеевым и соавт. (1999) для объективизации клинических проявлений рака предстательной железы предложено использование международной шкалы оценки расстройств мочеиспускания IPSS. Ряд других авторов с этой целью предлагают изучать уровень простатспецифического антигена сыворотки крови. Как правило, оценка эффекта от лечения носит односторонний характер, отражая только морфологические, биохимические или субъективные изменения.

Для практического повседневного применения оценки качества лечения РПЖ в ближайшие сроки считаем возможным использование разработанного нами «коэффициента эффективности лечения» (КЭЛ), который является интегральной оценкой уровня общей фракции ПСА, объема предстательной железы, оценки по шкале IPSS и количества остаточной мочи. Для расчета КЭЛ необходимо знать степень изменения каждого из четырех показателей за определенный промежуток времени. Измерение показателей производилось до лечения и через 6 месяцев с момента его начала. Определялась величина прироста каждого из них для каждой группы больных, после чего производился расчет КЭЛ по формуле:

произведение прироста показателей

сумма прироста показателей

Гормонотерапия как самостоятельный и единственный вид лечения проведен 206 больным РПЖ, из которых у 31 (15,0 %) был установлен диагноз локализованного (Т1-2N0М0) рака, у 92 (44,7 %) III стадия, у 50 (24,3 %) – местнораспространенного (Т1-4N1М0, Т4N0М0) и диссеминированного (Т1-4N0-1М1) РПЖ – у 33 (16,0 %).

Ограничена информация об эффективности данного вида терапии у больных с I – II стадией заболевания в связи с редкостью применения. По данным В. В. Метелева (2005) 5-ти летняя выживаемость больных с локализованным РПЖ, получивших гормональное лечение составила 52,2 %, что значительно уступает нашим данным – 87,1 % (р<0,05, 95 % ДИ – 0,75-0,99, m- 0,06).

Уровень 5-ти летней выживаемости у больных с III стадией РПЖ (II группы), получивших гормональное лечение, составил по нашим данным 55,2 % (р<0,05, 95 % ДИ – 0,39-0,71, m- 0,03). Этот показатель трудно сравнить с другими исследованиями, поскольку большинство авторов проводят анализ результатов в группе «местнораспространенный РПЖ», куда входят больные как с III, так и с IVстадиями заболевания. Поэтому у В. В. Метелева (2005) при проведении аналогичного исследования получен более низкий уровень 5-ти летней выживаемости у больных с местнораспространенным РПЖ - 35 %. Так L. Denis, G. P. Murphy анализируя результаты 22 международных исследования, включающих 5425 больных с распространенным РПЖ, пришли к выводу о 5-ти летней выживаемости в 44,2 % при максимальной андрогенной блокаде и – 41,9 % - при монотерапии антиандрогенами.

У больных в III группе сравнения (местнораспространенный РПЖ, IV стадии) получивших гормонотерапию, уровень 5-ти летней выживаемости составил 57,4 % (р<0,05, 95 % ДИ – 0,37-0,77, m- 0,067). Известны результаты протокола PCTCG (2000г), включающего 22 рандомизированных исследования 6500 больных с распространенным РПЖ. В результате проведения максимальной андрогенной блокады получена 5-ти летняя выживаемость в 27,6 % и при монотерапии антиандрогенами – 24,7 %. Другой протокол PCTCG (2000г), объединивший результаты 27 рандомизированных исследований 8275 пациентов с распространенным РПЖ обнаружил 10-ти летнюю выживаемость в 6,2 % при МАБ и в 5,5 % при терапии антиандрогенами.

Максимальная андрогенная блокада проведена 158 больным (76,7 %). В последние годы активно дискутируется целесообразность проведения МАБ. Рядом авторов получены сопоставимые результаты по качеству жизни у больных с МАБ и получивших антиандрогены в монорежиме (Grawford E. D. et. al., 1989; Robinson M. R. C., 1993).

Хирургическая кастрация, которая выполнялась наиболее часто у наших пациентов (77,2 %), имеет ряд серьезных недостатков. К ним относятся: осложнения хирургического лечения, необратимость гормонального воздействия, недостаточная эффективность (Русаков И. Г., Алексеев Б. Я., 2004). Медикаментозная кастрация лишена осложнений хирургического лечения, дает возможность проведения интермиттирующей гормонотерапии, а значит и сохранения более длительной гормоночувствительности опухоли; и, наконец, отпадает необходимость в калечащей операции у больных с первично – резистентным РПЖ (Thorpe S. C. et al., 1996).

Основной теоретической предпосылкой для проведения прерывистого курса гормонотерапии является возможность контроля над опухолевым ростом посредством сохранения гормон-зависимых и гормон-чувствительных опухолевых клеток (Сивков А. В. и др., 1999; Гарин А. М., 2000; Bouchot O. et аl., 2000; Otto T. et. al., 2000). По нашим данным интермиттирующая гормонотерапия, проведенная 35 больным (17 %), позволило увеличить срок развития гормонорезистентности в среднем на 4,8 месяца.

В соответствии с рекомендациями Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) и Европейской Ассоциации Урологов (EAU), основным методом лечения РПЖ считается гормонотерапия (Rosenthal M. A., 2000; Aus G. et al., 2003; ESMO, 2003). Однако современная гормонотерапия достаточно дорога и эффективна относительно короткое время (один–три года) в связи с неизбежным развитием вторичной гормонорезистентности. В связи с этим дистанционная и системная радионуклидная лучевая терапия (ЛТ) остаются основными методами лечения, способными увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных генерализованным РПЖ. Несомненным преимуществом ЛТ является ее воздействие, как на гормонозависимые, так и на резистентные к действию гормонов клоны опухолевых клеток. Однако, ЛТ у этой категории больных отводится место только для симптоматического лечения (ESMO, 2003; Матвеев Б. П. и соавт., 2003; Joseph A. et al., 1999; Aus G. et al., 2003), тогда как, на наш взгляд, потенциал ЛТ у больных диссеминированным РПЖ достаточно высок и в настоящее время используется далеко не полностью.

В режиме монотерапии ЛТ проведена 126 пациентам. Всего 6,4 % больных среди них имели локализованную форму РПЖ. У остальных диагностированы распространенные формы, причем, у 42,1 % из них была III стадия заболевания. В этой группе получена более высокая 5-ти летняя выживаемость и медиана выживаемости, чем у пациентов с локализованным РПЖ IV стадии (60,4 % при р<0,05, 95 % ДИ – 0,45-0,76, m- 0,05 и 71,9 месяца против 55,4 % при р<0,05, 95 % ДИ – 0,37-0,73, m- 0,06 и 62,7 месяца соответственно). При дальнейшем наблюдение установлено, что 24,5 % пациентов с III стадией доживают до 9 лет, а при местнораспространенной IV стадии – до 7 лет никто не доживает.

Эффективность лучевой терапии в монорежиме оценивается не однозначно различными авторами. При проведении ЛТ по радикальной программе у больных с локализованным РПЖ по данным L. J. Denis et al., 2000, получены результаты 10-ти летней выживаемости, не много отличающиеся от результатов радикальной простатэктомии: при высокодифференцированных опухолях – 90 %, при умереннодифференцированных – 76 %, при низкодифференцированных – 53 %. M. V. Pilepich et al., 1995, анализируя результаты протокола RTOG 86-10, выявил 5-ти летнюю выживаемость у больных с распространенным РПЖ после проведения ЛТ всего 18 %, в то время, как Bolla et al., 1997, 1999, приводят другие данные: в протоколе EORTC 22863 5-ти летняя выживаемость после проведения лучевой терапии достигла 62 %, а 10-ти летняя – 33 %.

Известно, что наиболее популярным вариантом лечения РПЖ является гормонолучевое (Свиридова Т. В. и соавт., 1984; Бухаркин Б. В., 1995; Syrigos K., 2001). Комплексное гормонолучевое лечение без терморадиомодификации проведено 247 пациентам. Наиболее часто оно применялось нами при локализованном (39,6 %) и диссеминированном (39,3 %) РПЖ, реже – при IV стадии РПЖ, местнораспространенной форме (21,7 %). Анализ наших данных обнаружил достаточно высокий уровень 5-ти и 10-ти летней выживаемости у больных с локализованным РПЖ – 89,8 % (р<0,05, 95 % ДИ – 0,82-0,98, m- 0,04) и 70,8 % (р<0,05, 95 % ДИ – 0,56-0,86, m- 0,08) соответственно. Показатели 5-ти летней выживаемости у больных с III стадией заболевания и с IV локализованной отличались: 65,9 % (р<0,01, 95 % ДИ – 0,54-0,78, m- 0,03), и 59,5 % (р<0,05, 95 % ДИ – 0,29-0,90, m- 0,08). Дальнейшее наблюдение увеличило эту разницу: показатели 10-ти летней выживаемости в этих группах составили 31,0 % (р<0,05, 95 % ДИ – 0,08-0,54, m- 0,069) и 21,3 % (р<0,05, 95 % ДИ – 0-0,47, m- 0,06), а медианы выживаемости отличались более, чем в 1,5 раза: 105,5 и 68,3 месяца соответственно. Все это, с нашей точки зрения, объясняет необходимость деления больных с «местнораспространенным РПЖ» на больных с III и IV местнораспространенной стадией РПЖ.

M. V. Pilepich et al., 1995, анализируя результаты протокола RTOG 8610 установили 5-ти летнюю выживаемости у больных с распространенным ПРЖ при проведении гормонолучевого лечения в 37 %. Значительно лучшие результаты привел M. Bolla et al., 1997, 1999, по результатам протокола EORTC 22863. По его данным, 5-ти летняя выживаемость достигла 79 %, а 10-ти летняя – 63 %. В. В. Метелев (2005) сообщил о 82,9 % 5-ти летней выживаемости у больных с локализованным и о 63,1 % с местнораспространенным РПЖ, в то время, как, С. И. Ткачев (1995) – о 53 % у больных с местнораспространенным РПЖ.

В целом, при большом диапазоне результатов различных исследований, можно сказать, что полученные нами результаты сопоставимы с таковыми различных авторов.

Во всех стадиях заболевания наилучшие результаты лечения в ближайшие сроки имели больные, получившие гормонолучевое лечение с терморадиомодификацией. Причем, при сопоставлении результатов по группам установлено, что этот метод лечения наиболее эффективен в III стадии заболевания и в IV, местнораспространенном процессе. Опыт ее применения при РПЖ относительно невелик, касается в основном местно-распространенного или диссеминированного опухолевого процесса (Голдобенко Г. В. и соавт., 1999; Ткачев С. И. и соавт., 1999; Каприн А. Д. и соавт., 2000; Deger S. et al., 2002; Van Vulpen M. et al., 2004) и однозначно трактовать ее эффективность при разных стадиях заболевания не представляется возможным.

Нами были изучены показатели эффективности гормонолучевой терапии с терморадиомодификацией в отдаленные сроки у 101 пациента. Больных с локализованным РПЖ было всего 4. Все они живы без признаков рецидива заболевания от 14 месяцев до 4 лет. При анализе терморадиомодификации у пациентов с локализованным РПЖ Б. В. Бухаркин (1995) установил 5-ти летнюю выживаемость в 100 %, а В. В. Метелев (2005) – в 91,9 %.

Пациентов с III стадией РПЖ, получивших терморадиомодификацию на фоне гормонального лечения, было 66. Эта группа имела наилучшие результаты среди всех анализируемых методов лечения при изучении 5-ти летней выживаемости – 86,5 % (р<0,05, 95 % ДИ – 0,759-0,970, m- 0,018), что на много превзошло результаты гормонолучевого лечения без терморадиомодификации (65,9 %). При изучении медианы выживаемости отмечено, что у пациентов с термальным компонентом этот показатель значительно больше 120 месяцев, а без него – 104,5 месяца. Обратил на себя внимание, тот факт, что терморадиомодификация при наличии регионарных метастазов или прорастании опухоли в соседние органы и структуры значительно ухудшил результаты лечения. 5-ти летняя выживаемость достигла 7,4 % (р<0,05, 95 % ДИ – 0-0,15, m- 0,07), а медиана выживаемости – 38,3 месяца.

загрузка...