ДАВЫДЕНКО

Владимир Валентинович

МИКРОСОСУДИСТАЯ ИШЕМИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ПОРОКАМИ КЛАПАНОВ СЕРДЦА, СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЕЁ ХИРУРГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ

(клинико-экспериментальное исследование)

14.00.44 - сердечно- сосудистая хирургия

14.00.29 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Санкт-Петербург

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России ».

НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Гриценко Владимир Викторович

доктор медицинских наук, профессор Афанасьев Борис Владимирович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор Хубулава Геннадий Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Лебедев Лев Валерьевич

доктор медицинских наук, профессор Климко Николай Николаевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Государственное образовательное учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России».

Защита диссертации состоится «__» __________ 2008 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.090.05 ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России» ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России»( 197089, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, 6/8).

Автореферат диссертации разослан «____»_________ 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, доцент Мясникова Марина Олеговна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Больные пороками клапанов сердца (ПКС) составляют значительную часть среди пациентов с заболеваниями сердечно - сосудистой системы и число их растет (Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г., 2002). Основным методом лечения этой патологии является хирургическая коррекция ПКС. За последние десятилетия, благодаря развитию и совершенствованию кардиохирургии, в этой области достигнут значительный прогресс. Однако, у значительной части пациентов, даже после гемодинамически эффективной коррекции ПКС, сохраняется и прогрессирует сердечная недостаточность (Бокерия Л.А. и др., 2005). По современным представлениям это объясняется исходным состоянием (ремоделированием) миокарда - развитием в нем кардиосклероза и гибернации кардиомиоцитов вследствие хронической гипоперфузии (Camici P.G., 2004). Известно, что гибернация миокарда, характеризующаяся стойким снижением метаболических процессов в кардиомиоцитах и нарушением их сократительной функции, обратима при нормализации кровоснабжения (Fallavolita J.A. et al., 2002; Vanoverschelde J-L.J., Melin J.A., 2005; Senior R., Lahiri A., 2007). Поэтому восстановление адекватного кровоснабжения миокарда является важной задачей комплексного хирургического лечения больных ПКС, решение которой невозможно без полного представления перед операцией характера и уровня нарушения кровотока в сердечной мышце.

Возможность количественно оценить миокардиальный кровоток и изучить роль в кровоснабжении и метаболизме миокарда всех отделов коронарного русла и интрамуральной сосудистой сети появилась лишь в последние годы, благодаря широкому применению не только коронарографии, но и внедрению в клиническую практику новых методов оценки перфузии миокарда: однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), позитронной эмиссионной томографии, магнитно-резонансной томографии. Было выявлено, что ишемия миокарда может быть обусловлена не только патологией проксимального отдела коронарных артерий (спазм, стеноз, окклюзия), но и изменением его дистального отдела и интрамуральных микрососудов. Поэтому стали различать ишемическую болезнь сердца (ИБС) и микрососудистую ишемию миокарда, которая в случаи клинического проявления стенокардией стала обозначаться как кардиальный синдром Х (Коркушко О.В., Лишневская В. Ю., 2003; Александров А.А. и др., 2006; Kemp H.G.Jr. et al., 1973; Opherik D. et al., 1981). Как показали данные исследований последних лет, при гипертрофии миокарда, кардиосклерозе, кардиомиопатии, миокардите, а также при метаболическом синдроме (ожирение, сахарный диабет, дислипидемия, гипертоническая болезнь) очень часто (в 30-50% случаев) выявляется именно микрососудистая ишемия миокарда, что позволило рассматривать ее как синдром, свойственный многим заболеваниям (Коркушко О.В., Лишневская В. Ю., 2003; Дедов И.И., Александров А.А., 2004; Шестакова М.В., 2006; Boche R.J., 1988). В основе микрососудистой ишемии миокарда могут лежать как обратимые функциональные нарушения кровотока (при дисфункции эндотелия, нарушениях реологических параметров крови, нарушении диастолической функции миокарда), так и необратимая потеря части микрососудистого русла вследствие ремоделирования миокарда при развитии кардиосклероза или несоответствие количества капилляров возросшей массе сердца при его гипертрофии (Cannon R.O., Epstein S.E., 1988). Значение микрососудистой ишемии миокарда в полной мере не изучено, но показано, что она может играть важную роль в возникновении жизнеугрожающих аритмий, острой и хронической сердечной недостаточности, ухудшать результаты операций реваскуляризации миокарда и даже быть причиной внезапной смерти (Телкова И.А., Фадеев М.В., 2006, 2007). Вместе с тем, у больных ПКС, имеющих все указанные выше причины и условия для возникновения микрососудистой ишемии миокарда, специальных исследований по изучению распространенности и клинической значимости этого синдрома не проводилось. Немногочисленны и противоречивы результаты исследования влияния стандартной хирургической коррекции ПКС на динамику интрамиокардиального кровотока (Окунева Г.Н. и др., 2006; Yoshikawa J. et al., 1993; Nemes A. et al., 2002; Rajappan K. et al., 2003).

В настоящее время в случаях сочетания ПКС с ишемической болезнью сердца (ИБС), вызванной гемодинамически значимым стенозом (или окклюзией) проксимального отдела коронарных артерий и их ветвей, дополнительно к коррекции порока с успехом выполняются аорто- или маммарокоронарное шунтирование, эндартерэктомия, балонная коронароангиопластика со стентированием. Однако, у пациентов с диффузным поражением дистальной части коронарного русла и интрамуральных сосудов миокарда, имеющих микрососудистый характер ишемии, эти методы неэффективны и ведётся поиск иных способов реваскуляризации и репарации микрососудистой сети (Бокерия Л.А. и др., 2004; Jones E.L. et al., 1983; Mukherjee D., et al., 1999). С этой целью изучается возможность использования новой лечебной технологии - стимуляции неоангиогенеза в ишемизированном миокарде на основе методов транс- и эндомиокардиальной лазерной реваскуляризации, применения факторов роста сосудов и их генов либо клеточной регенераторной терапии (Беленков Ю.Н. и др., 2003, Бокерия Л.А., 2004; Шевченко Ю.Л., 2006; Hasson E. et al., 2005; Sellke F.W. et al., 2006; Tse H.F. et al., 2007). В настоящее время наибольшие надежды возлагаются на трансплантацию в ишемизированный миокард различных аутологичных клеток, прежде всего костного мозга, поскольку при этом одновременно со стимуляцией неоангиогенеза потенциально возможен кардиомиогенез, а также отпадает необходимость в проведении иммуносупрессивной терапии и отсутствуют морально-этические препятствия, сопровождающие трансплантацию эмбриональных и аллогенных клеток, нет риска заражения инфекцией от реципиента (Бокерия Л.А. и др., 2005; Шумаков В.И. и др., 2005). Результаты экспериментальных и первых клинических исследований по применению этой технологии, в основном с использованием мононуклеарной фракции или культивированных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток аутологичного костного мозга, оказались положительными и продемонстрировали возможность стимуляции неоангиогенеза и репарации миокарда в зонах ишемии при остром инфаркте миокарда, ИБС, кардиомиопатии, сердечной недостаточности (Бокерия Л.А. и др., 2005; Шумаков В.И. и др.. 2005; Седов В.М. и др., 2006; Assmus B. et al., 2006; Schachinger V. et al., 2006; Tran N. et al., 2007; Tse H.F. et al., 2007). В отношении применения этой технологии у больных ПКС сведения единичны (Бокерия Л.А. и др., 2005). Кроме того, остается много нерешенных вопросов: обоснование и выбор наиболее доступного, эффективного и безопасного для практического клинического применения трансплантата, оптимальная методика введения клеточного материала, оценка отдаленных результатов, определение показаний и противопоказаний к клеточной терапии. Поставленные вопросы в полной мере относятся и к лечению ишемии миокарда у больных ПКС.

Таким образом, клиническая значимость синдрома микрососудистой ишемии миокарда и современные возможности ее коррекции у больных ПКС мало изучены, что делает актуальным исследование этой проблемы.

Цель исследования. Определить клиническую значимость синдрома микрососудистой ишемии миокарда у больных пороками клапанов сердца и обосновать возможность его коррекции методом стимуляции неоангиогенеза для повышения эффективности хирургического лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить у больных пороками клапанов сердца на основе комплексного клинико-инструментального обследования (включая данные электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ), селективной коронарографиии (КГ) и перфузионной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) характер кровоснабжения миокарда, распространенность и выраженность микрососудистой ишемии, особенности её клинического проявления.

2. Исследовать у больных пороками клапанов сердца, перенесших стандартную хирургическую коррекцию порока, влияние исходного состояния перфузии миокарда на течение интраоперационного и послеоперационного (госпитального) периодов, а также динамику миокардиального кровотока в ближайшие и отдаленные сроки после оперативного вмешательства.

3. В экспериментальных условиях острого повреждения микрососудистой сети миокарда (моделирование инфаркта миокарда) и хронической его ишемии (модель постинфарктного кардиосклероза) сравнить влияние на перфузию миокарда, плотность капиллярной сети, репаративные процессы в зоне повреждения интрамиокардиальной / системной внутривенной трансплантации мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга, культивированных мультипотентных мезенхимных стромальных клеток аутологичного костного мозга, ангиогенных факторов роста в ближайшие и отдаленные сроки.

4. Изучить в указанных экспериментальных условиях возможные осложнения, отдаленные последствия и оценить безопасность интрамиокардиальной аутотрансплантации указанных клеток костного мозга по данным ЭКГ, ЭхоКГ, перфузионной ОФЭКТ, макроскопического и гистоморфологического исследований.

5. Выяснить влияние цитомединов (тималина, кордиалина, кортексина, эпиталамина) на развитие органотипичской культуры миокарда.

6. Определить у больных пороками клапанов сердца различного возраста функциональную пригодность клеток аутологичного костного мозга для клеточной терапии.

7. Изучить воспроизводимость, безопасность, ближайшие и отдаленные результаты интракардиальной трансплантации мононуклеарной фракции аутологичного костного мозга больным пороками клапанов сердца в условиях «пилотного исследования».

Научная новизна работы. Впервые у больных ПКС на основе комплексного клинико-инструментального обследования установлена клиническая значимость синдрома микрососудистой ишемии миокарда: распространенность, особенность клинического проявления, влияние на течение раннего послеоперационного периода и отдаленные результаты, динамика перфузии миокарда после стандартной хирургической коррекции. Впервые в экспериментальных условиях острой и хронической ишемии миокарда на одной модели получены данные по сравнительному влиянию на перфузию миокарда, плотность капилляров и репаративные процессы в зоне повреждения интрамиокардиальной /системной внутривенной трансплантации мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга культивированных мульти потентнтных мезенхимных стромальных клеток аутологичного костного мозга, факторов роста сосудов, а также получены сведения о динамике данных ЭКГ, ЭхоКГ, ОФЭКТ, макро- и микроскопического состояния сердечной мышцы в ближайшие и отдаленные сроки. Впервые показано, что у больных ПКС, даже в пожилом возрасте, сохранена пригодность костного мозга грудины для целей клеточной интракардиальной трансплантации. Впервые получены данные о результатах ограниченного клинического (пилотного) исследования интракардиальной трансплантации мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга в комплексном хирургическом лечении 10 больных ПКС со сроком наблюдения до 3 лет.

Практическая ценность работы. На основании полученных результатов клинико-инструментального обследования больных ПКС выявлена целесообразность включения в комплексное обследование больных пороками клапанов сердца исследования перфузии миокарда, как перед кардиохирургической коррекцией, так и в отдаленные сроки после оперативного вмешательства, для выявления и оценки динамики скрытой микрососудистой ишемии миокарда. Определены условия и количественный уровень гипоперфузии миокарда, при котором стандартная хирургическая коррекция ПКС не восстанавливает перфузию и возникают показания к применению методов стимуляции ангио- и васкулогенеза. Полученные в проведенных экспериментальных исследованиях (фаза преклинических испытаний) результаты показали высокий терапевтический эффект различных способов стимуляции ангиогенеза, определили оптимальный выбор клеточного трансплантата для безопасного применения как в условиях острого, так и хронического повреждения микрососудистой сети миокарда, что позволило обосновать начало клинических исследований. Положительные результаты пилотного исследования интракардиальной трансплантации мононуклеарной фракции клеток аутологичного костного мозга в комплексном хирургическом лечении 10 больных ПКС обосновывают дальнейшую возможность перехода клинических исследований в следующую фазу (в соответсвии с требованиями доказательной медицины) – к многоцентровым, рандомизированным, двойным «слепым» и плацебо контролируемым исследованиям. Сделан первый шаг по внедрению принципиально нового компонента - лечебного ангиогенеза в комплексное хирургическое лечение больных ПКС.